帕罗西汀的临床应用

帕罗西汀是一种选择性 5-羟色胺再摄取阻滞药，为抗抑郁新药，具有疗效好、不良反应少等特点，一些大型临床研究证实它还可用于治疗惊恐发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经前期综合征、早泄等其他疾病。

帕罗西汀(paroxetine)是一种选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药(SSRIS)，于1991年在美国《药物》杂志报道可用于治疗抑郁症。近年来，大量临床研究发现，它还可用于治疗惊恐发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经前期综合征、早泄等其他疾病。现综述如下。

药理作用 帕罗西汀通过抑制脑神经元5-HT再摄取而发挥药效，选择性比三环类抗抑郁药(TCAs)、氟西汀、舍曲林强，且极少通过其他神经递质起作用。对组胺H1受体，肾上腺素α或β受体、多巴胺 D2受体的亲合力低，帕罗西汀对脑中去甲肾上腺素(NA)受体不起作用，提示该药镇静作用很小，对认知过程或精神运动功能的损害也很小，对胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于TCAs，短期或长期治疗对血液学、生物化学和泌尿系统无特异改变。

药动学帕罗西汀口服可在胃肠道完全吸收，不受食物或合并使用抗酸药物的影响。因系苯基哌啶类化合物，具有亲脂肪特性可迅速广泛分布于机体各组织中，包括中枢神经系统，仅1％存在于体循环。口服后2～10h内可达到血浆峰值浓度，T1/2为20 h，每日口服20mg，在7～14d内可达到稳态血浆浓度，治疗浓度的帕罗西汀血浆蛋白结合率约95％，固定剂量的帕罗西汀在老年人中血浆浓度比在年轻人中高78％。帕罗西汀可通过母乳进入婴儿体内，哺乳期妇女口服20～40mg・d-1，婴儿体内药量不及母体摄入量的1.0％-2.0％。主要经肝脏首过代谢，被氧化为不稳定的儿茶酚胺中间物，然后被甲基化，最后与葡萄糖醛酸结合成尿苷酸化物，为无活性代谢物，大部分经尿路排泄(64％)，少量由胆汁随粪便排泄。

帕罗西汀的临床疗效

抑郁症 帕罗西汀可用于治疗各种类型的抑郁症，它的常用剂量为每日20mg，难治病例可以每周 10mg的速度递增，根据临床反应和耐受性，最大剂量可为每日50mg。

帕罗西汀与TCAs疗效相似，不良反应少于 TCAs。FEIGHNER等对717名抑郁病人双盲对照研究发现，wk6末汉米尔顿抑郁量表(HAMD)减分率：帕罗西汀组为37.9％，丙咪嗪组为35.1％，安慰剂组为21.8％;且在wk2末帕罗西汀组汉米尔顿焦虑量表(HAMA)及HAMD均较安慰剂组及丙咪嗪组有显著改善，可见帕罗西汀与丙咪嗪的疗效相似均优于安慰剂组，但帕罗西汀比丙咪嗪发挥作用早，且有明显抗焦虑作用。在帕罗西汀分别与阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、马普替林抗抑郁作用的随机双盲对照研究中，未发现他们间的疗效差异，但帕罗西汀组不良反应发生率低。

帕罗西汀与氟西汀疗效相似，但帕罗西汀对抑郁病人伴随的焦虑、失眠有较好的疗效。TIG- NOL对78例抑郁症病人随机双盲对照研究显示，帕罗西汀组68％，氟西汀组63％病人HAMD 减分率≥50％，但在wk3末帕罗西汀组36％，氟西汀组16％病人HAMD减分率≥50％(P 0.05)，同时帕罗西汀组焦虑因子也明显好转。

惊恐发作

短期治疗 许多研究显示帕罗西汀短期治疗惊恐发作与氯丙咪嗪疗效相当且更早发挥作用，优于安慰剂。LECRUBIER等对367例惊恐发作病人进行12wk的随机双盲对照研究，帕罗西汀组 50.9％、氯丙咪嗪组36.7％、安慰剂组31.6％的病人治愈，结果显示帕罗西汀与氯丙咪嗪疗效相当均优于安慰剂。BAKKER等对131例研究显示，帕罗西汀(20～60mg・d-1)和氯丙咪嗪(50～150 mg-1・d)疗效相似，均明显优于安慰剂，帕罗西汀也明显优于认知行为治疗，认知行为治疗与安慰剂间无明显差异，在帕罗西汀组有66％病人不再有惊恐发作且发挥作用较早。在一个10，20，40mg・d-1不同剂量研究中，40mg比安慰剂更有效，尽管病人对低剂量也有反应，在最后2wk，帕罗西汀40mg・d-1 组有86％，安慰剂组50％(P0.01)病人完全停止发作，有非常显著差别。

长期治疗 有研究显示帕罗西汀长期治疗惊恐发作，可明显减少发作次数且可防止复发6～9 mo。LECRUBIER等对完成12wk治疗的176 例惊恐发作病人进行36wk的持续治疗观察，在wk 24末，帕罗西汀组、氯丙咪嗪组、安慰剂组分别减分 15.3，12.1，10.2。治愈例数分别为77.8％，77.6 ％，65.1％，三者间无显著差别;wk36末，3组治愈率分别为84.6％，83.9％和59.1％，结果显示：帕罗西汀与氯丙咪嗪疗效相似，均优于安慰剂。所有治疗组，治愈例数均逐渐增加。

广泛性焦虑症(GAD) 帕罗西汀可有效治疗 GAD，ROCCA等对81例GAD病人随机双盲对照研究，分别给予帕罗西汀20mg・d-1、丙咪嗪50～ 100mg・d-1、氯硝西泮3～6mg・d-1治疗12wk，结果显示：帕罗西汀组68％，丙咪嗪组72％，氯硝西泮组55％病人，HAMA减分率≥50％，而丙咪嗪不良反应明显高于帕罗西汀组，4wk后帕罗西汀组在减少精神焦虑方面优于氯硝西泮，与丙咪嗪相似。国内对90例的对比研究表明，帕罗西汀疗效优于氯硝西泮或阿普唑仑，对躯体及精神焦虑均有效，且对精神焦虑症状改善更明显。

社交焦虑障碍(即社交恐怖症) 帕罗西汀是最早在大规模、安慰剂对照的临床实验中研究的治疗社交焦虑障碍的SSRI。BALDWIN等对290例社交焦虑症病人随机双盲研究显示，帕罗西汀组 LIEBOWITZ社交焦虑量表(LSAS)总分从-29.4 减少到-5.6(P0.001)，帕罗西汀组和安慰剂组的有效率分别为65.7％和32.4％(P0.001)。帕罗西汀对控制焦虑和避免病态恐惧作用明显优于安慰剂，帕罗西汀组病人的工作和社会生活能力均有明显提高。

强迫症(OCD) 临床研究显示，帕罗西汀治疗 OCD与氯丙咪嗪疗效相当比安慰剂有效。ZOHAR 等对399名OCD病人随机双盲研究显示，帕罗西汀组、氯丙咪嗪组和安慰剂组分别有55.1％、 55.3％和35.4％病人Yale-Brown强迫量表(YBOCS)减分率≥50％，显示帕罗西汀10～60mg ・d-1与氯丙咪嗪25～250mg・d-1疗效相似，均明显优于安慰剂，但氯丙咪嗪组不良反应较多，尤其是抗胆碱能不良反应。GODER等对348名OCD病人，分别应用安慰剂或帕罗西汀20，40，60mg・d-1 治疗12wk，各组YBOCS平均减分数分别是3.4， 4.2，6.4和7.3。帕罗西汀40～60mg疗效明显优于安慰剂(P0.05)，60mg・d-1明显优于20mg・ d-1(P0.05)。有资料显示，帕罗西汀可持续治疗及防止复发超过1a。

原发性失眠 帕罗西汀可有效治疗失眠症。 NOWELL等对14例原发性失眠症病人，应用帕罗西汀5～30mg・d-1治疗6wk，经匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分及睡眠多导图检查评定疗效，结果显示：14例病人，11例好转，其中7例痊愈，入睡时间缩短，睡眠时间延长，自我评价睡眠质量及日间功能均有明显改善，显示帕罗西汀可有效治疗失眠症。抑郁症病人应用帕罗西汀治疗，睡眠质量改善并且日间功能明显改善，病人易于接受。本研究不足之处在于没有对照组且例数较少，一个大样本、随机双盲、安慰剂对照的临床研究是必须的。

妇女经前期综合征(PMDD) 有资料显示，帕罗西汀可用于治疗PMDD。ERIKSSON等对65 例PMDD病人随机双盲治疗3个月经周期，结果显示，帕罗西汀明显优于马普替林和安慰剂。18例 PMDD病人，接受帕罗西汀5～30mg・d-1，经10个月经周期治疗，经前易怒、抑郁心境、食欲增加、焦虑等症状均明显低于治疗前，且经10个月经周期治疗，性功能方面不良反应无明显变化。

慢性头痛 FOSTER等对48例患慢性头痛病人应用帕罗西汀10～50mg・d-1治疗3～9mo， 92％病人每月发作头痛次数减少≥50％。 LANGEMARK等双盲对照研究帕罗西汀20～ 30mg・d-1与舒必利200～400mg・d-1治疗50例无抑郁的慢性紧张性头痛病人，8wk末头痛明显减轻，但舒必利较帕罗西汀减轻明显。

早泄 帕罗西汀可延迟射精时间，临床可用来治疗早泄。WALDINGER等报道了2个随机双盲对照研究。第一部分研究选择了60例在性交中一贯早泄者为对象，经随机分组，分别予氟西汀 20mg・d-1、氟伏沙明100mg・d-1，帕罗西汀20mg ・d-1，舍曲林50mg・d-1或安慰剂治疗6wk，让服药者自行记时观察射精时间。结果显示，与服药前相比，帕罗西汀的延迟射精作用最强。研究的第二部分选择了以往元早泄史者与有早泄史者进行对照，随机予帕罗西汀20mg・d-1或安慰剂治疗，结果显示，帕罗西汀的延迟射精作用不仅存在于有早泄史者，对以往射精时间正常者同样具有延迟作用。 McMAHON等的2个临床研究也证实帕罗西汀能明显延长早泄病人的射精时间，与安慰剂相比有非常显著性差异。ABDEL-HAMID等治疗31 名早泄病人发现，帕罗西汀延长早泄病人的射精时间，疗效与丙咪嗪相似，优于手法治疗。

其他 另有一些报道显示帕罗西汀可有效治疗顽固性血管逃走性晕厥、创伤后应激障碍、酒精依赖等

不良反应

一般不良反应 帕罗西汀的不良反应少而轻微，可有轻微口干、厌食、恶心、便秘、头晕、震颤、乏力、性功能障碍等。恶心是最常见的不良反应，发生率占40％;口干和便秘等抗胆碱能作用发生率低于 TCAs，发生率分别为8％与8％。对应用帕罗西汀长期治疗的934例研究发现较普遍的不良反应有：头痛(19％)、出汗(14％)、头昏(2％)、失眠(12％)、嗜睡(12％)。男性射精延迟和阳痿有报告为10％，女性性功能障碍占2％，较其他SS RIs为多，均于3wk后逐渐减轻或消失，不影响治疗。帕罗西汀20～30mg・d-1、氟西汀20mg・ d-1及舍曲林50～20mg・d-1不良反应无明显差别。

严重不良反应 帕罗西汀严重不良反应报道较少，偶见血管神经性水肿、肝炎、直立性低血压、震颤、锥体外系症状，另有报道应用帕罗西汀治疗的65a以上老年人，每年有1/200发生低钠血症，低体重是发生低钠血症的一个危险因素，许多病例发生在治疗3wk内。

戒断症状 治疗6mo或更久后，即在持续治疗期末停用帕罗西汀，比在急性治疗4～8wk时更易出规戒断反应。临床表现头昏、眩晕、走路不稳、恶心、呕吐、腹泻、疲倦、肌痛、鼻溢和不适等，症状持续可达3wk(平均12d)，重新开始治疗24h可缓解，服用苯二氮卓类也可缓解，治疗时间短于7wk不出规戒断症状，但长于6mo出现戒断综合征的危险性没有增加。

在老年人中的不良反应 老年人中应用帕罗西汀引起的不良反应与低年龄者相比无明显增加，但有发生低钠血症的危险，应用帕罗西汀与TCAs 治疗，不良反应发生频率分别为61％和74％(P 0.05)。帕罗西汀与TCAs相比，不良反应明显减少。

药物相互作用帕罗西汀不受食物及抗酸药影响，与其他的5-HT再摄取阻滞药一样，帕罗西汀与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)并用可引起5-HT综合征(血清素综合征)，主要表现为：高热、恶心、大汗淋漓、自主神经功能障碍、精神错乱、震颤、肌阵挛、昏迷乃至死亡。为避免这一严重不良反应，与MAOI 并用时至少需间隔2wk。

帕罗西汀对CYP2D6抑制作用很强，可增加同时服用的由此酶代谢的药物血浓度：如肾上腺素β 受体阻滞药，1CAs，抗精神病药(氟哌定醇、奋乃静、利培酮、硫利达嗪)，抗心律失常药(美西律、普罗帕酮、思卡胺、氟卡胺)，鸦片类，SSRIs(氟西汀、去甲西酞普兰)等。对CYP1A2和CYP3A3/4抑制作用很弱。

剂量和用法帕罗西汀的起始剂量为10～20mg・ d-1，早餐时顿服，若在2～3wk内疗效差，可以每周10mg的速度递增至50mg・d-1，也是最大剂量。帕罗西汀可与食物同服，以减轻胃肠道反应。帕罗西汀有效的和有较好依从性的剂量是30mg・d-1。老年人和肝、肾功能损害者剂量为20mg・d-1。停药方法与其他精神药物相似，需逐渐减量，不宜骤停。

综上所述，帕罗西汀是一种新型、具有双重作用抗抑郁药，疗效好，不良反应少，依从性高，对惊恐发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经前期综合征、早泄等疾病也有很好的疗效。