乙肝治疗的新概念3

校门口的冰箱

如果校门口没有那台冰箱，小红也许就不会用干扰素治疗了。

干扰素是这次肝病大会的明星，代表治疗乙肝的新思路，但其实它是一种老药了，早在1997年就被美国FDA批准用于乙肝治疗。事实上，干扰素是国际公认的治疗病毒性感染的经典药物，所有的人在感冒的时候都会分泌干扰素，感冒的大部分症状，包括头疼、发烧和肌肉酸痛等等都和干扰素有关。第三军医大学新桥医院肝胆外科郑璐

那么，人体是如何知道病毒来袭的呢?原来，大部分病毒在复制过程中都会经过双链RNA这一步，流感病毒、艾滋病毒和乙肝、丙肝病毒等等都如此。正常情况下人体内几乎不存在双链RNA，于是，双链RNA就像一个信号，让细胞迅速开始大量分泌干扰素，迎接病毒的挑战。

接下来发生的事情，就众说纷纭了。有人认为，干扰素能促使细胞分泌某种蛋白酶，阻止病毒入侵。还有人认为，干扰素能促进细胞生产更多的MHC(一种蛋白质聚合物)，更好地把隐藏在细胞内部的病毒带到细胞表面，供免疫细胞识别……总之，关于干扰素的抗病毒机理，目前存在好多种理论。但不管怎样，干扰素是脊椎动物进化出来的最有效的抵抗病毒入侵的手段。

“乙肝病毒很聪明，它会抑制宿主的干扰素分泌。”波尼诺告诉本刊记者，“所以我们要人工补充干扰素，调节人体免疫功能，帮助人体抵抗病毒。”

这道理听上去很充分，但实际操作起来问题就多了。首先，干扰素有很强的“感冒样”副作用;其次，干扰素还会降低病人的血小板，甚至会让病人出现牛皮癣等免疫功能紊乱的症状;再次，干扰素并不能直接杀死病毒，它本身只是一种免疫调节剂，必须借助人体自身免疫系统的力量才能达到目的。如果病人自身的免疫系统不够强大，或者对干扰素不敏感，疗效就会大打折扣。

更要命的是，干扰素是蛋白质，这就决定了它必须冷藏，注射给药，不能口服。而且，干扰素在人体内的代谢速率很快，早期的普通干扰素必须每两天注射一次，这就给病人带来诸多不便。

“而在中国这样一个乙肝歧视严重的国家，问题就更多了。”陈新月大夫对本刊记者说，“很多病人不能遵医嘱按时注射，因为他们怕被别人知道。所以，当核苷类似物出来的时候，很多病人都放弃了干扰素，转向了这种新药。”

顾名思义，核苷类似物就是一种和正常核苷(酸)结构类似的化学物质。大部分病毒在复制的时候都需要一种“逆转录酶”的参与，这种酶是病毒特有的，它的底物就是核苷(酸)。于是，核苷类似物依仗自己的结构相似性，代替了真正的核苷(酸)，和逆转录酶结合在一起，终止了正常的逆转录过程，病毒因此也就没法继续复制了。

拉米夫定是第一种用于抑制乙肝病毒的核苷类似物药，曾引起患者和医学界的极大关注。这种药价格相对便宜(目前最便宜的一个月只需要400元)，基本没有副作用，对绝大部分患者都适用，而且药效显著，在大多数情况下都能迅速降低病毒DNA载量，抑制病毒复制。

更重要的是，拉米夫定是口服药，乙肝病人可以在神不知鬼不觉的情况下开始治疗。当年小红的情况就是很好的例子，她只吃了半年拉米夫定，血液中的乙肝病毒载量就下降了5个Log，也就是10万倍。

但是，核苷类似物就像抗生素那样，作用机理单一，病毒很容易产生抗药性。小红吃了14个月的拉米夫定后，血液中的乙肝病毒载量又上升了1000倍，说明她体内的病毒已经产生了抗药性。停药后不久，转氨酶便出现反跳，说明免疫系统又开始攻击肝细胞了。

当时尚无新的核苷类似物可供选择，如果小红的病例发生在现在，她可以有两种选择：第一，她可以换一种新的核苷类似物药。目前中国已经有4种核苷类似物被批准上市，除了拉米夫定外，还有阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。它们的疗效各有不同，抗药性的产生速度不一样，但因为它们的作用原理都是类似的，因此不少病人迟早都将不得不再次面对抗药性问题。也就是说，小红一旦开始吃药，如果没有发生E抗原的血清学转换，将不得不长期吃药，同时还要担心发生耐药变异的可能。

第二，她可以重新使用干扰素。但是，像小红这样生活在外地的病人，如果要求她每两天去一次医院，或者每隔一天光顾一次校门口的冷饮店，恐怕都是一件很困难的事情。幸好，科学家们想出了一个解决之道，这就是长效干扰素。总部位于瑞士巴塞尔的罗氏制药公司(Roche)最早合成出了聚乙二醇干扰素(Peginterferon alfa-2a，商品名“Pegasys”，中文名“派罗欣”)。其中，聚乙二醇(PEG)是一种无活性的亲水性化合物，罗氏制药公司的技术人员将PEG安装到干扰素分子上，使其分子量更大，吸收更缓慢。

由于有了PEG的保护，干扰素与蛋白酶接触的机会更少，代谢速率也比普通干扰素要慢。因此，派罗欣在血液内的浓度比普通干扰素更稳定，半衰期更长，不但疗效更加稳定，副作用小了，而且用药时间可以大大延长，通常每周注射一次就可以了，极大方便了像小红这样的病人。派罗欣早在2004年就进入了中国，最初主要是用来治疗丙肝，但国外已经有人开始把它用于乙肝治疗，因此陈新月决定在小红身上试一试。陈新月说：“派罗欣每针1350元，建议疗程不少于48周，合计7万多元。虽然小红一家的经济条件较好，但这也是不小的费用。另外，并不是每个人都适合用干扰素，干扰素治疗的成功率并不高。如果患者自己认知不好，中途退出或不按时打针的话，更是很难见效。”

那么，这7万块钱到底该花还是不该花呢?“那要看病人追求的是什么。”陈新月说。