乳腺癌内分泌的治疗

一百多年乳癌内分泌治疗的发展，已经拥有多种内分泌治疗的选择：卵巢去势、药物去势、三苯氧胺、孕激素、芳香化酶抑制剂、氟维司群等。特别是近年来第三代芳香化酶抑制剂的研制成功，多项第三代芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的临床研究的完成，第三代芳香化酶抑制剂日益成为激素受体阳性乳腺癌病人的重要治疗选择。

一、ER阳性的绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗

对于ER或PgR阳性乳腺癌病人，辅助内分泌治疗对减少复发风险和延长生存期非常重要。辅助内分泌治疗能平均减少约肿瘤复发风险40％。由于疗效显著且激素受体阳性病人占大部分，推测辅助内分泌治疗比其他治疗更能降低乳癌死亡率。除了能预防转移性复发外，辅助内分泌治疗还能降低同侧乳腺内或区域复发，降低对侧乳腺癌变风险。基于以上优点，推荐对所有激素受体阳性病人，无论肿瘤大小和淋巴结有无转移，都进行辅助内分泌治疗。

辅助内分泌治疗有效的前提是ER或PgR阳性。如果这些受体不表达，辅助内分泌治疗没有临床受益。这就需要对所有新诊断的乳癌进行高质量的激素受体检测。研究发现多种预后因素与ER阳性乳癌病人复发风险相关。但是到目前为止，除激素受体外，没有一个因素能确定哪些病人能或不能受益于辅助内分泌治疗。

目前认为ER阳性乳癌与其他乳癌的复发机制不同 。如果不用内分泌治疗，在2到5年有一个复发高峰，然后至少15年内存在一个稳定的持续存在的复发风险。辅助内分泌治疗能显著降低10年内的早期复发率。内分泌治疗也存在滞后效应，比如经过5年内分泌治疗，15年内的复发率也能显著降低。随着时间的推移，继发性乳癌和非乳癌死亡占辅助内分泌治疗不良事件的相当一部分。说明对接受辅助内分泌治疗的病人须长期随访。

他莫西芬是ER受体调节剂，多个前瞻性、随机对照试验证实：内分泌治疗5年能约40％的乳癌复发率，降低乳癌死亡率约20％。不论病人年龄和月经状态，他莫西芬治疗都可得到益处。理想的他莫西芬治疗时间可能是5年，研究表明超过5年的他莫西芬治疗没有明显的临床益处。他莫西芬的副作用包括停经症状，比如夜汗、经前病人月经不规律。他莫西芬能轻度增加子宫癌和深静脉血栓的发生率，特别是对绝经后的病人。多数使用他莫西芬的病人生活质量不受影响，大多数病人能坚持治疗。

二、ER阳性的绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗

第三代芳香化酶抑制剂(AIs)开创了ER阳性的绝经后早期乳腺癌治疗的新纪元，AIs 作用机制是通过抑制芳香化酶来阻止转化成雌激素，使循环中雌激素从基线水平降低90％以上，推测激素水平下降是AIs抗肿瘤治疗有效的原因。由于绝经前妇女有残余的卵巢功能，能在雌激素剥夺时上调卵巢的芳香化酶表达，因此，AIs是绝经前妇女的禁忌症。已有多项研究AIs在绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用。由于过去的治疗标准是服用5年的他莫西芬，多数辅助治疗试验是采用AIs治疗同5年的他莫西芬治疗相比较 。

对比试验分为三类：

1、采用AIs替代他莫昔芬作为初始治疗。

2、序贯治疗：用他莫昔芬2~3年后采用AIs治疗。3：延长治疗：5年他莫西芬治疗完成后继续应用AIs治疗。这些试验获得了重要的发现：首先，序贯治疗或延长治疗与乳癌复发风险降低相关。与单独应用他莫昔芬相比风险的降低大约是15％~20％，由于早期乳癌预后较好，其绝对风险降低约是2％~3％。乳癌预后改善包括：远处转移复发的风险减少、局部复发和对侧乳腺癌变减少。初始应用AIs治疗和AIs序贯治疗比初始应用他莫昔芬治疗有治疗获益。其次，BIG1-98和TEAM试验没能发现初始应用AIs治疗和AIs序贯治疗的差别。ATAC试验没能发现联合应用AIs和他莫昔芬治疗和单独应用他莫昔芬治疗的差异。这些发现推荐在他莫昔芬治疗一段时间后应考虑应用AIs治疗，但是理想的治疗改变时机尚不清楚。初始应用AIs治疗和5年他莫西芬治疗完成后继续应用AIs治疗的结果有无差别尚不清楚。AIs最佳治疗期限也不清楚。资料显示作为初始治疗，应用AIs治疗2.5年和5年疗效无差别。有关超过5年的AIs治疗的安全性和有效性的试验正在进行中。目前还没有试验比较一种AI和另一种AI之间的疗效差别。

AIs治疗并发症：AIs治疗后发生骨质疏松加速和骨折的风险大于服用他莫昔芬妇女；双磷酸盐治疗能缓解AIs治疗相关骨盐密度的减少；AIs治疗与独特的关节痛综合征相关：表现为肌肉关节僵硬，疼痛；轻度的高血压和高胆固醇血症；可能发生长期的心脏并发症尚未阐明。

三、乳癌的新辅助内分泌治疗

全身新辅助治疗的出现使外科不能切除的手术变为可手术治疗，增加原需乳腺切除的乳癌病人的保乳率。对绝经前妇女，新辅助化疗时目前的标准；但对绝经期后ER受体阳性妇女，术前用AI进行内分泌治疗能提高保乳率，减少治疗相关毒性。新辅助内分泌治疗前后的标本有利于发现能预测内分泌治疗的反应性的生物标记物和基因表达谱，有利于对新药的评价以改善ER阳性乳癌的预后。

对于ER阳性的绝经后伴有转移的乳腺癌、局部晚期和早期乳癌，AIs治疗优于他莫昔芬治疗。比较AIs和他莫昔芬在新辅助治疗的首批试验之一是P024试验，该试验采用随机、双盲和多中心研究需保乳治疗或不能手术的病人，来曲唑2.5mg/d 或他莫昔芬20mg/d治疗4个月，客观有效率分别 为 55％和36％。PROACT试验采用阿那曲唑和他莫昔芬对比，阿那曲唑1mg/d 或他莫昔芬20mg/d治疗3个月，没能发现二者之间的区别，在排除化疗病人后客观有效率分别为 36％和26％（P=0.07）。对P

024、PROACT、IMPACT和依西美坦试验的荟萃分析发现在临床客观反应率，超声客观反应率和保乳率方面，AIs优于他莫昔芬。ACOSOGZ1031试验直接比较三种AIs之间的区别，结果尚未报告。

新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的比较：ER阳性的绝经后乳腺癌最有效的治疗是内分泌治疗。多个研究对ER阳性的绝经后乳腺癌的基因标签检测表明存在一个化疗获益很少的亚组病人，这些病人化疗疗效可能不好。但是，值得注意的是单用新辅助内分泌治疗完全反应率很低（小于5％），ER阳性乳腺癌的新辅助化疗的完全反应率也低于ER阴性乳癌，完全反应率分别为3％和17％，说明ER阳性乳腺癌化疗疗效较差。唯一的一项关于新辅助内分泌治疗和新辅助化疗的二期研究采用AIs（阿那曲唑和依西美坦）与阿霉素和紫杉醇化疗12周，发现总客观反应率、完全反应率、钼靶和超声检查的反应率无差异，而内分泌治疗组保乳率较高。

四、晚期复发转移性乳腺癌的内分泌治疗

目前推荐用于晚期乳腺癌解救治疗的内分泌治疗药物包括：（1）雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、托瑞米芬。（2）非甾体类芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑。（3）非甾体类芳香化酶灭活剂依西美坦。（4）雌激素受体调节剂氟维司群。（5）孕激素甲地孕酮、甲孕酮（6）丙酸睾丸酮、氟甲睾酮。其中一线解救临床获益率阿那曲唑为56-59％、来曲唑50％、依西美坦67％、三苯氧胺38-55％。研究表明一线解救内分泌治疗中第三代AIs明显优于三苯氧胺，一种AIs失败后换用另一种AIs仍有获益。总体而言，用药越晚，疗效越差，应尽早选用疗效相对较高的药物是合适选择。FIRST试验表明氟维司群比较阿那曲唑一线治疗晚期乳癌的TTP分别为23.4个月和13.1个月，氟维司群优于阿那曲唑。