不动杆菌肺部感染诊治进展

一、概述

自上世纪70年代肠杆菌科细菌耐药的增加，新的广谱抗生素被广泛应用，至90年代多耐药非发酵菌革兰阴性杆菌开始成为医院感染的重要病原菌，并迅速增加，其中不动杆菌(Acinetobacter)尤其令人关注，其极强的环境适应能力和获得外源性耐药基因的能力以及播散性，因而被称为21世纪革兰阴性菌中的“耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)”。

二、流行病学

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)或称鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合群，占不动杆菌的80％~90％，是不动杆菌中引起人类感染的主要菌群，可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，以肺炎最为常见。2009年CHINET耐药监测显示，80.6％鲍曼不动杆菌来自呼吸道标本，证明不动杆菌院内感染最常见的感染部位是肺部感染[1]。鲍曼不动杆菌是医院获得性肺炎(HAP)重要的致病原，尤其在ICU病房中和/或伴有机械通气病人导致呼吸机相关肺炎(VAP)。美国国家医院感染监测网(National Nosocomial Infections Surveillance, NNIS) 1986-2003年的数据显示，鲍曼不动杆菌导致的HAP比例由1986年的4％上升至2003年的7％[2]。我国14所不同地区医院临床分离菌耐药性监测(CHINET)显示不动杆菌占革兰阴性菌比例同样在逐年上升(2005年12％上升至2009年接近16％)[3]。近年来在机械通气患者和应用纤维支气管镜严格采集非污染标本患者的研究证实，不动杆菌分别占全部肺炎(例次)病原菌的15％和24％，说明不动杆菌感染正在成为机械通气患者一个突出的并发症，而令人深思的是这种增加是发生在机械通气的管理和呼吸治疗器械灭菌消毒技术已有很大进步今天。

全球细菌耐药监测数据(SENTRY)不动杆菌位于HAP致病原的第五位，同时伴随着对常用抗菌药物的耐药率逐年提高[4]。美国2004-2005年76个医学中心的耐药监测显示，耐多药鲍曼不动杆菌(MDRAB)占鲍曼不动杆菌临床分离株的29.3％[5]。中国CHINET 2009年监测资料显示，不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占86.8％)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为50.0％和52.4％，超过铜绿假单胞菌(分别为30.5％和25.2％)，与2008年相比鲍曼不动杆菌中的泛耐药株数量显著增多(由2008年的10.9％增加至2009年的17％)[3]。

鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57％，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌等混合感染[6]。不动杆菌感染病死率高，危害严重。

三、细菌学及耐药机制

不动杆菌属于非发酵糖细菌，革兰染色阴性球杆菌，至少可分29个基因组。临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌(A. baumanii)，常规试验很难将鲍曼不动杆菌、乙酸钙不动杆菌、不动杆菌基因组3型和不动杆菌基因组13TU型区分开，所以把它们统称为鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合群。目前，临床微生物实验室需要将不动杆菌鉴定到种的水平。从医院感染控制的角度来看，将鲍曼不动杆菌群和其他不动杆菌区分开是非常有必要的，因为后者对于感染控制来讲意义不是很大，并且它们对许多抗生素都敏感。同时，将不动杆菌鉴定到种对于研究流行病学、致病性和临床意义是非常有必要的。

鲍曼不动杆菌具有从其他种类的细菌获得耐药基因的能力，并且其自身可存在耐药亚群，在抗生素压力筛选下可成为流行耐药株[8]。鲍曼不动杆菌对于目前临床常用的抗菌药物呈现多重耐药，甚至泛耐药(Pan

Drug Resistant，PDR)现象。鲍曼不动杆菌的耐药机制主要有：产生水解酶(如β内酰胺酶)，以水解或非水解的方式破坏抗生素β内酰胺环，使抗生素失活;改变靶位蛋白(如降低青霉素结合蛋白的亲和力)，使抗生素失效;改变外膜通透性(如改变自身结构及孔蛋白数量)，减少抗生素进入;增强外排泵活性，使得抗生素在细菌内的浓度进一步下降。

碳青霉烯类抗生素是目前治疗鲍曼不动杆菌最有效的抗菌药物之一，但近年来由于该药物在临床的大量使用，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(Carbapenem-resistance Acinetobacter baumannii, CRAB)也逐渐增高，给临床治疗带来极大困难。CRAB的耐药机制主要也为以上四点，其中产生碳青霉烯酶和外膜蛋白丢失共同作用是细菌耐药最重要的机制。获得性碳青霉烯酶的编码序列定位在质粒、整合子等可以转移的基因元件上，可以在细菌间横向传播，最主要的包括B类酶(金属β内酰胺酶)和D类酶(苯唑西林酶)。苯唑西林酶中OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶。

四、易感因素和临床特点

不动杆菌HAP易感因素包括长期入住ICU病房，机械通气，气管切开，长期使用三代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素，与已感染不动杆菌的病人处于同一病房，工作人员疏于环境和手部清洁[7]。

不动杆菌肺炎主要发生在ICU病房有机械通气的患者，感染不动杆菌的病人比感染其他革兰阴性菌或者未感染的患者入住ICU和通气时间明显延长。呼吸机相关不动杆菌肺炎的临床预后差别很大。最近的一项研究显示耐多药不动杆菌感染的死亡率高于敏感菌或者未感染的病人;进一步分析病情严重程度以及基础病后，两者的差别即为感染耐多药不动杆菌后住院时间和住ICU时间延长[6]。

鲍曼不动杆菌导致CAP的临床特点是病原体通常在口咽部有定植，肺炎进展迅速，死亡率高，与酗酒和肿瘤的病史相关。鲍曼不动杆菌肺炎发生多在夏季，可能与高温和潮湿环境有关。

五、诊断

鲍曼不动杆菌肺炎临床诊断的困惑是：痰或者经气管吸引标本(TTA)分离到的鲍曼不动杆菌应该如何区别是定植菌还是感染菌?有研究证实，住院患者咽拭子培养不动杆菌属阳性率7％~18％，而气管切开套管拭子高达45％。区别定植与感染对于抗生素合理使用非常重要，而这恰是呼吸道感染临床迄今没有解决的难题。就目前的认知水平，在呼吸道标本分离到不动杆菌的患者是否需要抗生素治疗应当参考以下几点：①与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变;②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等;③正在接受抗生素治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与不动杆菌的出现相符合;④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或半定量培养)、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义。

六、治疗

1.鲍曼不动杆菌的抗生素治疗原则：

⑴根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达50％或以上，经验性选用抗菌药物比较困难，故应根据药敏结果选用敏感药物;

⑵对耐碳青霉烯，尤其是极端耐药(Extensive Drug

Resistant，XDR)或PDR菌株感染，推荐以舒巴坦或含舒巴坦合剂为基础的联合治疗;

⑶通常需使用较大剂量，较长时间的疗程;

⑷呼吸道分泌物中培养到不动杆菌应该判断是寄殖还是感染，如果仅有培养结果而没有临床症状或者影像学依据可以暂时不需抗感染治疗。病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸。

⑸如果细菌培养无致病菌生长(真阴性)时，应降降阶梯治疗或停用抗生素。

2.常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点：

⑴舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂：2009年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低。舒巴坦及舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内尚无舒巴坦单独制剂，可以使用含有舒巴坦的合剂，多使用头孢哌酮/舒巴坦，也可使用氨苄西林/舒巴坦。

⑵碳青霉烯类：对不动杆菌敏感株的抗菌活性强，可用于多重耐药菌的感染。但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50％左右，常用亚胺培南和美罗培南。

⑶氨基糖苷类：多与其他抗菌药联合治疗敏感不动杆菌感染，目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率近50％。

⑷多粘菌素类：临床应用的多为多粘菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低。

⑸替加环素：是第一个获准上市的甘氨酰环素类抗生素，目前体外实验已发现对耐碳青霉烯类不动杆菌有良好的抑菌活性。但是临床应用经验不足，在小样本用于治疗VAP重症患者有取得良好疗效的报道，值得注意的是体外实验已发现耐药株出现[9]，对于严重感染常需与其他抗菌药合用。

3. 鲍曼不动杆菌抗菌药物选择：

⑴非多重耐药的鲍曼不动杆菌可选用敏感的广谱头孢菌素，β内酰胺-β内酰胺酶抑制剂的复合制剂(特别是含有舒巴坦)，或者碳青霉烯类药物。

⑵MDR菌株宜选用含舒巴坦的β内酰胺类复合制剂，或者碳青霉烯类药物。

⑶CRAB感染时多采用联合抗菌治疗方案，舒巴坦或含舒巴坦的β内酰胺类复合制剂、多粘菌素或替加环素 。

七、预防

控制不动杆菌肺炎最重要措施就是防止不动杆菌在医疗机构中暴发流行。例如防止湿化器、吸引器和家具、血压袖带的污染，注意医疗工作人员手部清洁，对易感染病人床边隔离消毒，医疗侵袭性操作时注意清洁，筛查和去定植，抗生素管理等。