什么是提高慢性乙型肝炎治疗终点的理论与临床实践？

治疗终点是通过抗病毒治疗所达到的一种持久免疫控制状态：

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗走过了十余年历史，疗效的评价由当初的达到病毒学应答(HBV DNA转阴)，到HBeAg阳性患者的血清学转换，再到HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的HBsAg消失/血清学转换，治疗目标的不断提高。在对不同治疗目标的认识及其临床意义不断深入研究中发现，无论对HBeAg阳性还是阴性患者，在治疗过程中仅仅获得HBV DNA复制的抑制是不够的。对HBeAg阳性患者，无论治疗中HBV DNA复制的抑制有多长时间，也无论是干扰素治疗还是核苷（酸）类似物（NA）治疗，如果没有获得HBeAg血清学转换，停药后的绝大多数患者会导致HBV DNA复制和疾病复发；HBeAg阴性患者，治疗中如果仅病毒应答而无HBsAg水平下降，停止治疗后也将导致复发。通过治疗，在抑制HBV DNA复制的基础上获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者、有HBsAg显著下降的HBeAg阴性患者，在停药后常可有持久的病毒学应答。

慢性乙型肝炎的发生是由病毒复制刺激机体的免疫反应，再由免疫反应导致肝脏细胞和组织的损伤。因此，在慢性乙型肝炎的治疗中，要么通过有效的对病毒复制的抑制，使其不足以刺激免疫反应，从而减轻对肝脏组织的损伤，如NA的治疗；要么通过有效的免疫刺激，使机体的免疫足以有效的抑制病毒复制和清除病毒感染的肝细胞，减轻肝脏组织的损伤、延缓疾病的进展。而要使患者在停止治疗后仍能控制病毒的复制和继续清除病毒感染的肝细胞，最终需要依赖机体对HBV的免疫控制能力。因此，免疫控制的概念逐步发展：患者获得持久的免疫控制能力后，即意味着患者在停止治疗后能持续抑制病毒的复制和阻止或延缓肝脏疾病的进展，也即意味着患者能停药，或达到治疗的终点。2012年ESLA指出，停药后持久的HBV DNA水平检测不到和HBeAg血清学转换为满意的治疗终点，停药后持久的HBsAg消失或血清学转换为理想的治疗终点。可见，治疗终点是一种通过治疗达到的一种状态，一种停药后仍能对HBV免疫控制的状态；而不是治疗时间的长短或简单的以时间为计算的疗程。虽然在药物说明书中有疗程，那只是在药物上市前的临床试验所设计的能使患者获得疗效的治疗时间。

治疗终点与临床预后：

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的是长期最大限度的抑制病毒复制，从而减轻肝脏的炎症、延缓和阻止肝脏疾病的进展，最终降低肝功能衰竭、肝硬化及其并发症和肝癌的发生率、延长患者的生存期和提高生活质量。而要达到以上治疗目的，关键在治疗是否达到治疗终点，即在停药后仍能持久抑制病毒复制。大量的临床研究结果证明，治疗后达到临床治疗终点可为患者带来长期良好的结局。对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，通过治疗而发生HBeAg血清学转换(满意治疗终点)，在停止治疗后86％的患者可获得持久的病毒复制的抑制，随着时间的延长，免疫控制者发生HBsAg消失的患者逐年递增。而治疗中未获得HBeAg血清学转换的患者，停药后有96％出现HBVDNA的反弹。而理想终点的(HBsAg消失/血清学转换)获得，可为患者带来更加良好的临床结局，一项对慢性HBV感染者的长期队列研究结果显示，对慢性HBV感染者个体，能带来长期良好结局的唯一指标是HBsAg消失。而另一项研究结果显示，慢性HBV感染者肝硬化发生前获得HBsAg消失，患者在长期的临床随访中，肝硬化、肝癌及HBV肝病相关疾病死亡的发生率为零。因此，达到治疗终点(获得持久免疫控制)是慢性乙型肝炎抗病毒治疗所追求的治疗目标。

HBV病毒学和血清学指标与治疗终点的评判：

虽然2012年EASL指出，HBeAg血清学转换是满意的治疗终点，HBsAg消失/血清学转换是理想的治疗终点。但在临床实践中应充分理解血清HBV DNA含量、HBeAg血清学转换和HBsAg消失三者之间的关系。首先，治疗过程中HBV DNA转阴是HBeAg血清学转换和HBsAg消失的必要条件。如HBV DNA未达到检测限以下，即使发生了HBeAg血清学转换也难以在停药后持久抑制病毒复制；其次，要注意HBeAg血清学转换是否真能反映对病毒的免疫控制。临床实践中常常有高HBV DNA水平而低HBeAg水平的患者，这些患者的低HBeAg水平常常是病毒变异引起，而非对病毒免疫清除所致。对治疗前高HBV DNA载量而低HBeAg水平者，虽然通过治疗也达到了HBV DNA阴转和HBeAg血清学转换，如无HBsAg水平下降，也难以表明对病毒感染肝细胞的清除和免疫控制。第三，HBsAg消失对患者个体的真正意义。研究显示HBsAg含量与肝脏cccDNA含量和病毒感染肝细胞的清除程度相关，因此，HBsAg消失应当建立在治疗后血清HBV DNA阴性和HBeAg血清学转换的基础上，虽然在临床实践中可有少数患者HBsAg消失，但HBeAg仍为阳性，这只是HBeAg和HBsAg消失的先后模式有一定差异，临床多数患者是先有HBeAg血清学转换再到HBsAg消失，但确实观察到有少数患者HBsAg消失在先，HBeAg血清学转换在后。而治疗中HBsAg消失时， HBeAg仍高水平者，只能认为是病毒变异所致，其未必是理想的治疗终点。2009年EASL慢性HBV感染临床问题的解决(HBsAg消失)定义为：HBsAg消失或血清学转换、HBV DNA检测线以下和ALT水平正常。在临床实践中，应当根据患者治疗前后HBV DNA含量、HBeAg水平和HBsAg水平的变化及其相关性进行综合分析，特别要考虑检测试剂的精确性所带来的误差。

延长治疗提高免疫控制率的理论依据：

治疗终点是一种通过治疗达到的，在停止药物治疗后对HBV的免疫控制状态，而其发生的基础是通过干扰素治疗，在有效抑制HBV 复制的同时，将病毒感染肝细胞清除到一定程度。然而，患者的疗效受病毒、机体的免疫状态、干扰素治疗中的免疫应答强度和药物剂型等多方面的影响。研究显示，血清中游离的HBV颗粒清除速度，干扰素治疗中血液中病毒清除的半衰期，病毒感染肝细胞清除半衰期和cccDNA清除速度，个体间有巨大的地差异。在自然感染状态下的慢性乙型肝炎患者，血液中HBV清除的半衰期决定于宿主的免疫状态、血液中HBV含量和HBeAg状态。血液中病毒含量越低，病毒清除越快，HBeAg阳性HBV感染者血液中HBV清除的半衰期为4~224分钟（平均46分钟），HBeAg阴性患者的中位数为2.5分钟。而在聚乙二醇干扰素a-2b联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者，血液中游离病毒的半衰期为2.4~69.2小时，病毒感染细胞清除的半衰期为2.5~75天，而在猩猩急性HBV肝炎的的恢复中，HBV cccDNA半衰期为0.6~8天。在干扰素抗病毒治疗中，干扰素的疗效也与免疫细胞表面的干扰素受体表达量相关，而不同患者免疫细胞的干扰素受体表达水平也有显著差异。在干扰素抗HBV治疗中，免疫控制状态的取得即依赖于病毒的清除速度，更取决于病毒感染细胞的清除速度和程度，因此，干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者个体间取得免疫控制的概率、获得免疫控制所需的时间及免疫控制状态的程度(HBeAg血清学转换和HBsAg消失)存在很大差异。这也就意味着，有些患者为达到免疫控制需要延长治疗时间，有些为了追求更高免疫控制目标，需要更长时间治疗。

延长治疗患者的选择及疗效判断：

免疫控制及其实现包含有三层内容：

1）无论HBeAg阳性还是阴性患者，必须有持久的病毒应答；

2）在HBeAg阳性患者有持久的HBeAg血清学转换；

3）无论HBeAg阳性还是阴性患者，理想的治疗终点是HBsAg消失或血清学转换。

而在这三层内容中，对绝大多数患者，临床以追求HBeAg血清学转换、又以HBsAg消失/血清学转换最为重要。众多研究结果显示，延长治疗可以显著提高HBeAg阳性慢性乙型肝炎的HBeAg血清转换率、提高HBeAg阴性患者的持久病毒应答率和提高HBsAg消失率。虽然临床对照研究证明延长治疗可提高持久免疫控制获得率，但在临床实践中，可能更需要对患者进行个性化治疗，这样才能使患者有更大机率获得持久免疫控制或更高的免疫控制水平，临床实践中须辨别谁需要延长治疗，延长治疗到何时，患者的停药标准等。 在综合循证医学证据的基础上，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议的若干补充》（《专家建议》）对慢性乙型肝炎患者的延长治疗与否提出了以下建议：1）对HBeAg阳性患者，治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500IU/ml，继续治疗至48周。对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml一下者，可延长疗程至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长至72周。如治疗24周时HBsAg定量下降至1500-20000IU/ml，可继续延长至72周。2）干扰素治疗HBeAg阴性患者24周时，如HBsAg定量下降llg IU／mL，继续治疗至48周。治疗48周时，HBsAg定量10 IU／mL且持续下降者可延长治疗72周或更长，争取实现HBsAg清除；治疗48周时，HBsAg10IU／mL、但仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周或更长，以减少停药后病毒学复发。

《专家建议》中指出了决定患者是否延长治疗的评判指标，但对慢性乙型肝炎患者的治疗个体，更需要注意一下几点：

1）虽然在建议中未特别指出HBV DNA变化对预测达到治疗终点的作用，但治疗中HBV DNA达到检测线以下是能否获得持久免疫学控制和能否达到治疗终点的基础，因此，治疗早期HBV DNA未能达到检测线以下的的患者应及时调整方案。

2）虽然24周时HBsAg的水平可预测HBeAg血清学转换的获得，但作为治疗患者个体，与基线相比较， HBsAg水平的下降幅度可能更为重要，HBsAg下降幅度可能更能反映干扰素治疗中对病毒感染肝细胞的清除程度，对治疗24周无显著下降者，即使HBsAg水平低于1500 IU/ml，也难以获得持久免疫控制目标。

3）在观察HBsAg水平变化的同时，也需要看HBeAg的水平有否下降及下降程度，对治疗24周HBeAg水平无下降或仅轻度下降者，也需调整治疗策略，而不仅仅是延长疗程。研究显示，单用聚乙二醇干扰素a 2a治疗的慢性乙型肝炎，24周HBeAg水平仍100 PEIU/ml的患者，治疗48周仅有4％的患者能获得HBeAg血清学转换。

4）对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，在观察治疗中HBsAg和HBeAg水平变化的同时，同时要分析治疗前HBeAg水平与HBV DNA含量的匹配程度，对高HBV DNA含量，而低HBeAg水平的患者，在某种程度上可能要以HBeAg阴性患者对待之，要更注重HBsAg水平的变化。

5）延长治疗至72周，也不是指就治疗到72周，治疗时间不是终点，而应当看是否发生HBeAg血清学转换或HBsAg消失。对聚乙二醇干扰素a 2a治疗如未获得HBeAg血清学转换，停药1年后96％的患者出现HBV DNA的复发。

6）在延长治疗期间，注意疗效进入平台期，即随着疗程延长HBeAg水平，特别是HBsAg含量无进一步下降。当延长治疗期间HBsAg或HBeAg无进一步下降，可能与治疗初期的24周无下降的意义相似，意味着再延长治疗也不能提高疗效。

7) 虽然HBsAg消失是理想的治疗终点，但更应该追求HBsAg血清学转换，因为血清学转换可更真实反映HBsAg消失，在急性乙型肝炎恢复期，抗HBs一般在HBsAg消失后2-3个月出现，因此，即使HBsAg水平达到检测线以下，如无血清学转换，很难鉴别是“HBsAg在检测限以下”还是“HBsAg消失”，因此，要重视和追求抗HBs的产生，在HBsAg达到检测线下继续治疗，以达到HBsAg血清学转换。

小结：

慢性乙型肝炎抗病毒治疗终点是一种对HBV的免疫控制状态，患者的疗程决定于达到治疗终点所需要的时间，对患者治疗中疗效的判断应当综合分析HBV DNA、HBeAg水平和HBsAg含量的变化，HBV DNA达到检测线以下是患者能否达到治疗终点的基础，对治疗中HBeAg和HBsAg水平持续下降的患者，应延长疗程，逐步追求HBeAg血清学转换和HBsAg消失，进一步追求HBsAg血清学转换，达到对慢性乙型肝炎患者个体治疗的终极目标。