复发性流产病因与治疗

一、复发性流产的定义和分类

1、自然流产 是指在孕28周之前、胎儿体重不足1000g的妊娠物自然丢失。

2、复发性流产（RSA、旧称习惯性流产） 女性与同一性伴侣发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。

2009年辅助生殖技术国际监测委员会（ICMART）及世界卫生组织（WTO）定义为连续2次及2次以上临床妊娠的丢失。

3、原发性复发性流产 从未有活婴出生的复发性流产。

4、继发性复发性流产 曾有正常分娩的复发性流产。

二、复发性流产的流行病学

1、自然流产发生率

临床确定的流产多发生于妊娠8周以前，少数发生于妊娠12周之后。临床上确认的自然流产发病率约为10％～18％，但其实际发生率远高于此。因为部分自然流产发生在胚胎着床后很短时间内，临床上没有典型的停经、确认早孕、继而胚胎停育的过程。近年研究显示，用敏感的β-HCG在月经的后半期检测已婚妇女，发现约30％～40％的受精卵在着床后月经前发生流产，称为隐形流产。这类患者仅仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常，有些患者甚至没有任何月经周期或月经量方面的异常表现。因此，统计自然流产的真实发生率较为困难，目前比较一致的看法为自然流产的发病率为50％～60％。

2、自然流产复发率及相关因素

自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第一次妊娠流产的危险性是11％～13％，第二次妊娠流产的危险性是13％～17％，连续两次流产后第三次流产的危险性则高达80％。

如按连续发生2次流产计算，复发性流产的发生率为5％；按连续发生3

次流产计算，复发性流产的发生率在0、5％～3％之间。

流产的复发率受多种因素影响，如年龄、病因、生育史等。自然流产的危险性随妇女年龄增长而升高。年龄≤30岁的妇女再次妊娠的流产率7％～15％，30～34岁妇女8％～21％，而35～39岁妇女和年龄≥40岁的妇女流产危险性急剧升高，流产发生率分别为17％～28％和34％～52％。

流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核异常或有畸形者高。有活产史者，复发率不足30％。流产发生越晚，复发率越高。月经稀发者复发率高，可能与孕妇内分泌异常有关。

三、复发性流产的病因

复发性流产的病因极为复杂，主要的病因包括：遗传因素（流产夫妇或胚胎染色体异常）、生殖道解剖结构异常，内分泌异常、生殖道感染、血栓前状态、免疫因素以及不明原因。其他尚有男方因素、环境因素、生活习惯、身体疾患、心理因素、药物因素等。

1、遗传因素 约占RSA的3、5％～5％，包括染色体异常和基因病。

①父母双方染色体异常：在普通人群出现几率约0、2％，在RSA夫妇中高达4％。最常见的异常为染色体平衡易位。

②胚胎染色体异常：RSA患者流产后胚胎染色体异常的发生率约50％～60％，主要类型为常染色体非整倍体及结构畸变。

2、生殖道解剖结构异常 约占RSA患者的10％～15％。最常见的为子宫纵隔、宫颈内口松弛、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌症等。

3、内分泌因素 约占RSA患者的17％～20％。最常见的为黄体功能不全（LPD）、PCOS、高泌乳素血症（HPRL）和甲状腺功能异常等。

4、感染因素 约占RSA流产患者的5％。常见的感染病原体有衣原体、弓形虫（TOX）、巨细胞病毒（HCMV）、人微小病毒B19（HPV B19）等。

5、免疫因素 约占RSA流产患者的50％～60％。最常见的有自身免疫型复发性流产，约占免疫型复发性流产的1/3。同种免疫型复发性流产，约占免疫型复发性流产的2/3。

6、原因不明性RSA 使用目前的技术无法查出的致病因素，称为原因不明性RSA。随着相关研究的不断深入，研究人员发现免疫学异常是导致以往认为是不明原因流产的重要病因；原因不明自然流产80％以上都与免疫因素有关，主要与妊娠免疫耐受相关。

林其德等对资料完整的1105例复发性流产患者进行病因分析发现，夫妻染色体异常占1、18％，子宫解剖结构异常占10、77％，内分泌异常占10、59％，生殖道感染占3、53％，血液高凝状态占8、23％，早期胎盘位置过低占1、9％，自身免疫异常占12、85％，原因不明占48、33％，其它因素占2、62％。

7、男性因素：以往这一因素常常被人们忽略，其实精液因素、精液不液化、精子畸形率高、精子活力低、精子凝集等男性因素都可以引起流产。据临床观察，其父菌精症，约占10％-15％。男性生殖道内无症状的感染精液中，即含有一定数量的细菌、病毒、沙眼衣原体、脲原支原体等，这些感染可削弱受孕妇女的孕育能力，而致使胚胎流产。活动的精子在完成“生命之吻”时也会将细菌带去，这就会干扰精卵结合与着床。所带的细菌，多为粪链球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧性细菌等。精液异常，如少精症和多精症ERSA发病率分别为37、6％和20％。畸形精子增加也可引起ERSA,死亡的畸形精子不可能受精，因而与ERSA无关，故在检查精子形态时应注意活精子的形态。大头畸形的精子多数为二倍体，受精后形成多倍体胚胎导致流产。一旦发生该类疾病的时候，应该做这方面的检查。

　四、复发性流产的免疫流行病学

在所有复发性流产病因中，封闭抗体缺乏占了病因构成的大部分，而且可能

是原发性流产和继发性流产的共同病因。流产次数越多的患者，其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。

1、原发性复发性流产

李大金研究发现，封闭抗体缺乏占31、4％，透明带抗体阳性占20、4％，磷脂

抗体阳性占8、5％，ABO血型抗体阳性占8、4％，尚有31、3％的患者原因不明。

2、继发性复发性流产

封闭抗体独特型-抗独特型抗体网络紊乱占39、4％，磷脂抗体阳性占31、3％，ABO血型抗体阳性占22、4％，6、8％的患者原因不明。

五、复发性流产免疫因素检查适应症

免疫因素检查不仅仅限于自然流产≥2次的患者，凡具备以下临床表现的患者，需要做免疫因素检查。

1、2次或2次以上自然流产。

2、对不明原因的2次或2次以上试管婴儿（IVF-ET）反复着床失败或流产。

3、婚后多年不孕、久治无效而原因不明。

4、免疫紊乱史，如抗核抗体阳性、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等。

5、不明原因胎儿生长受限（FGR）妊娠、羊水过少妊娠史。

六、复发性流产检查项目

1、遗传因素检查 包括夫妇外周血及流产胚胎绒毛染色体核型分析，夫妇双方珠蛋白生成障碍性贫血、G6PD缺乏的筛查及基因检测。

2、生殖道解剖结构检查

⑴约12％～15％的RSA妇女有子宫畸形，包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见；其他如宫腔粘连、子宫肌瘤等。目前主要采用B超、宫腔镜、子宫输卵管造影、腹腔镜检查。

⑵宫颈机能不全的检查：可选择宫颈扩张试验、宫颈气囊牵引试验、子宫输卵管造影（HSG）、B超检查。

3、内分泌检查 导致流产的主要疾病有多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不全（LPD）、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺功能障碍和糖尿病等。常规做性激素、雄激素分类检查，黄体期P检测、甲状腺功能检查、胰岛素及血糖测定。

4、感染因素检查 包括衣原体、支原体、淋菌、李氏杆菌、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒和B19微小病毒的检查。

5、血栓前状态相关因素检查 血栓前状态（PTS）是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。常用检测项目有：

①凝血常规4项：包括TT、APTT、PT及Fbg。

②血栓前状态分子标志物：凝血酶原片段（F1＋2）、血栓调节蛋白（TM）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、血小板颗粒糖蛋白140（GMP140）、血栓烷B2（TXB2）、D-二聚体（D-Ⅱ）、纤溶酶原激活物抑制物-2（PAI-2）等。

6、免疫因素检查

⑴自身抗体检查：主要包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗核可抽提抗原抗体、抗核抗体(ANA)、狼疮因子(LAC)、抗脱氧核蛋白抗体( RNPAb)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(DsDNA)、抗β2-糖蛋白-1抗体(抗β2-GP-1Ab)、抗甲状腺抗体（ATA）、ABO血型抗体和Rh血型抗体。其中ACA至少检查3次，每次间隔6周，结果2次或2次以上阳性者才能确诊。

⑵生殖细胞相关抗体：抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。

⑶封闭抗体检查（APLA）：多数采用单项混合淋巴细胞培养及补体依赖性淋巴细胞毒试验。封闭抗体阴性表示女方血清中缺乏此封闭抗体，容易发生流产。

⑷淋巴细胞检查：CD16 CD56 （NK细胞表面标志）、CD19 （B淋巴细胞标志）、CD3+、CD4+、CD8+（T淋巴细胞亚群）。

七、复发性流产的免疫学病因分类及治疗

国内外学者根据流产的发病机制及病理改变，对与免疫有关的复发性流产有三种分类法。

㈠自身免疫型复发性流产和同种免疫型复发性流产

1、自身免疫型复发性流产

约占免疫型复发性流产的1/3。主要与抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）及干燥综合症等自身免疫病和相关自身抗体有关。

治疗以免疫抑制剂和抗凝剂为主，主要采用强的松、阿司匹林和肝素治疗。

2、同种免疫型复发性流产

约占免疫型复发性流产的2/3，是复发性流产的主要病因类型。主要与妊娠免疫耐受失衡、封闭抗体缺乏有关。

治疗宜采用淋巴细胞主动免疫治疗及免疫球蛋白被动免疫疗法。免疫抑制剂抑制封闭抗体产生，削弱对胚胎的免疫保护作用，不适合这种类型的治疗。

㈡母胎免疫识别低下型、过度型和紊乱型

1、母胎免疫识别过度型（自身免疫型）

包括自身免疫异常型（如透明带抗体、磷脂抗体等）及同种免疫异常型（母胎ABO血型不合）两类。

治疗以免疫抑制剂和抗凝剂为主，主要采用强的松、阿司匹林或/和肝素治疗。

2、母胎同种免疫识别低下型（同种免疫型）

这种类型主要呈现封闭抗体缺乏，是复发性流产的主要病因类型。原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体共同缺乏，而继发性流产仅表现为封闭抗体的独特性抗体缺乏。

治疗宜采用淋巴细胞主动免疫治疗及免疫球蛋白被动免疫疗法。免疫抑制剂抑制封闭抗体产生，削弱对胚胎的免疫保护作用，不适合这种类型的治疗。

3、母胎免疫识别紊乱型（自身免疫型和同种免疫型）

小部分复发性流产患者一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母胎同种免疫识别低下，另一方面又表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。此类的复发性流产不多见，但其病因复杂，是临床十分棘手的一种病因类型。

治疗首先选择免疫抑制剂及抗凝剂疗法，待自身免疫恢复正常后，再选择淋巴细胞主动免疫治疗及免疫球蛋白被动免疫疗法。

㈢免疫病理学分类

Ⅰ类：HLA相容性升高，妊娠封闭抗体缺乏。

此类患者以封闭抗体缺乏为主要特征。

1、原发性流产 封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体共同缺乏。

2、继发性流产 封闭抗体的抗独特型抗体缺乏。

Ⅰ类免疫紊乱不仅损伤胎盘和滋养细胞，还能诱发以下的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ类免疫异常。

选择淋巴细胞主动免疫治疗。

Ⅱ类：抗磷脂抗体（＋）。

此类患者病理表现主要是APS导致的胎盘病理损伤。

选择阿司匹林和低分子肝素治疗。

Ⅲ类：抗DNA抗体或抗DNA裂解产物抗体（＋）。

此类患者检查可以发现：

1、ANA阳性（斑点式）。

2、抗DNA抗体引起胎盘炎症。

3、妇女自身免疫疾病筛选阴性（没有SLE或风湿性关节炎的证据）。对抗胎儿和胎盘DNA的抗体ANA阳性导致胎盘炎症，包括绒毛炎，绒毛间质炎和蜕膜炎症等。

选择强的松治疗。

Ⅳ类：ASA和（或）APA（＋）

此类患者由于同时存在Ⅱ或Ⅲ类的自身抗体，因此往往存在夫妇不能正常受孕（受孕困难），而一旦受孕则存在前述的Ⅱ和Ⅲ类病理变化。

选择强的松、阿司匹林和肝素治疗。必要时IUI、IVF-ET。

Ⅴ类：CD56 NK细胞可产生毒性细胞因子（Th-1细胞因子），包括TNF-2：

①妨碍胚胎种植。

②损伤胎盘细胞，引起蜕膜坏死，损害孕囊，导致流产。

③妊娠以后胎心变慢，孕囊内不规则变形，孕囊小于正常，羊水量过少。

④引起绒毛下出血，导致阴道少许流血，通过超声可观察到。

⑤影响一些妇女的卵DNA，使细胞分裂缓慢，导致胚胎质量不良。

CD19 5 细胞对维持妊娠发育所必需的激素产生抗体（抗雌激素、黄体酮和HCG抗体），这些抗体降低激素水平，可以引起：

①黄体功能不全。

②妊娠时HCG水平升高的不够。

③在诱导排卵周期中刺激不良，内膜发育不良。这种细胞还产生抗神经转移因子抗体，包括复合胺（Serotonin）：改变子宫肌细胞以适应妊娠的需要，其抗体使子宫不能适应妊娠期的变化。

选择淋巴细胞主动免疫治疗和免疫球蛋白被动免疫治疗。