非小细胞肺癌术前诱导治疗的争议

1986年颁布并于1997年修订的UICC国际肺癌分期的一个主要目的就是区分可能切除的肺癌与不能切除的肺癌，其分界线就是IIIA与IIIB并伴有对侧淋巴结转移或肿瘤侵犯不能切除的器官结构。随着现代多学科的肺癌治疗的发展包括手术、放疗、化疗等，但仍未解决的问题是对于潜在的能够手术切除的IIIA(N2) NSCLC那种治疗方式更合适，因为单纯手术治疗或手术加用放疗其5年生存率都在5％以下。

这就促使人们去研究多学科联合治疗方案。IIIA(N2) NSCLC是一个系统性的病变，在最初的治疗时可能已有全身的微转移。基于这种认识，在局部外科治疗或放疗的同时加用化疗是人们研究的方向。但是，如何给药、给药的时间以及用药量仍有待于进一步研究。

1、术前诱导治疗的发展

在1980年以前IIIA(N2)期非小细胞肺癌的标准治疗包括三个方面：单独外科治疗、单独放疗或联合放疗与外科治疗。随着人们逐步认识到肺癌是一个全身性疾病，几个比较单独放疗与联合放化疗治疗NSCLC的III期临床试验向人们展示了联合放化疗的优势。

1996年Pritchard发表的一个包括14个试验组的2589例病人的meta-analysis分析，联合放化疗较单独放疗1年死亡率减少12％，3年死亡率减少17％。另一个有影响的试验是Cancer and Leukemia Group B (CALGB)8433 于1990年发表于新英格兰医学杂志的文章，155例病人被分为单纯放疗租(60Gy)和放化疗联合组(60Gy放疗后+顺铂，长春瑞滨化疗)，结果显示联合放化疗的有效率比单独放疗有统计学意义的增加(56％vs43％)，中位生存期与5年生存率也明显提高(13.7月vs 9.6月，17％ vs 6％)。

这个令人鼓舞的结果促使人们增加了对研究区域性进展期NSCLC加用化疗的兴趣。同时研究NSCLC术前化疗，联合或不联合放疗的诱导治疗也随之增多。

因为这些实验用药量及用药方式的不同其结论也很难完全一致，但这些实验却确认了几个重要的概念。

第一，有临床疗效的术前诱导治疗可增加手术切除率，更重要的是能增加手术的完全切除率。

第二，病理上的完全切除有助于病人的生存率。

第三，纵隔淋巴结完全清扫的病例可明显的改善生存率。第四，术前化疗可减少术后局部复发或远处转移。

在接下来的10年中在这些2期临床试验的基础上进行了大量的3期临床试验。1992年国际癌症研究中心(National Cancer Institute)首先发表了他们的一个3期临床试验结果[13]。27例经病理证实的IIIA(N2) NSCLC进行随即前瞻性分为两组，一组为术前化疗→手术→术后化疗，另一组为手术→术后放疗。

术前化疗的有效率为62％，两组病人的完全手术切除率均为85％。随访结果显示术前化疗组相对于单纯手术组其无瘤生存期及总生存期均具有明显优势(13月vs 6月，29月vs16月)，但由于病例数较少及随访时间短不具有统计学意义。

1994年有两个研究单位发表了他们的前瞻性随机对照研究结果，第一个是来自于巴塞罗那的西班牙研究小组的60例病人，随机分为术前化疗→手术→术后纵隔放疗组及手术→术后纵隔放疗组[14]。术前化疗组其化疗有效率为60％，与单纯手术组比较中位数无瘤期为20月vs 5月，总生存期为26月vs 8月。

1999年本实验更新其研究结果，但一如既往的显示化疗组的生存优势，3年和5年生存率分别为20％和17％，而单纯手术组的3年生率为5％且没有5年生存者。

第二个研究结果来自19994年的MD Anderson Cancer Center，与前面的研究相似，60例病人随机分为化疗后手术和单纯手术两组，其中两组中均有50％病人接受了术后放疗。化疗组其预测结果为化疗组的中数生存期64个月，单纯手术组11月。

而1998年其更新资料显示化疗组与单纯手术组的众位生存期为21月vs 14月3年和5年生存率分别为43％ vs 36％和19％vs 15％。但也有很多人认为这两个实验存在一些缺陷特别是对巴塞罗那的研究：进入实验的病例数太少、持续时间较短、单纯手术的生存率太低，而且两组病人的生物学特性不平衡等。

10年后另外两个实验对于这种结论提出挑战。一个是法国实验小组的研究，345例1A-3A NSCLC分为术前化疗组和单纯手术组，所有T3和N2病人均接受放疗。试验结果显示术前化疗组总生存期好于单纯手术组(37月vs 26月)。

然而，进一步的分组分析却发现术前化疗仅对I、II期病例有效，对III期病例没有效果。第二个实验来自于日本JCOG9209。[18]64例病人分为术前化疗和单纯手术治疗两组，结果显示两组病人的生存期并无差异。由于由于没有统计学差异和较低的生存率，本实验早已结束。

2、化疗后手术的危险性

在1990年早期许多II、III期的临床试验表明在诱导化疗的同时手术的危险性也在增加，1993年费城Fox Chase Cancer Center报告13例经过术前诱导化疗和大剂量放疗后手术病人中，6例肺叶切除者1例发生ARDS，但无死亡病例。而7例全肺切除病人中5例发生ARDS，其中2例死亡，另1例由于支气管胸膜瘘死亡，总死亡率43％。另外几组报道术前化疗后全肺切除病人也有较高的ARDS和支气管胸膜楼的发生率。

最近的一些报道显示由于人们认识到术前诱导化疗别是对于全肺切除的潜在危险特，采取了一些预防性措施，其结果得到明显改善。例如，麻醉中限制两肺的气道压力和空气流量的控制，外科手术中用自体肌肉瓣包埋支气管残端等。

3、外科手术在IIIA(N2) NSCLC治疗中的地位

最近20年来的试验结果显示对于能够完全切除的IIIA(N2) NSCLC，术前诱导化疗能明显增加病人的生存率。一个来自Dana Farber Cancer Institue 的专门分析显示[24]，降期为N0的病人手术后的中位生存期为20个月，5年生存率36％。

明显好于那些N1或N2 的病人(中位生存期为16月，5年生存率9％)。有趣的是术前诱导化疗后仍为N1或N2 的病人之间并无生存上的差异。另一个来自于瑞典的报告[25]也有相似的结论，其中两个影响术后生存的重要因素是完全的手术切除包括淋巴结清扫和化疗后的降期。

Swiss组的报告也认为由N2降为N1的病人有生存的改善。这些研究和其他研究一样引导胸外科医生和肿瘤科医生手术时选择那些有诱导治疗后降期的病例。

这就导致了另一个问题的出现，即对于那些诱导治疗后有反应的病例，外科手术是否会增加它的生存率。因为对于诱导后的病人增加了手术困难。死亡率和手术并发症发生率也会相应增加。北美INT0139的试验回答了这些问题，这的实验包括396例IIIA(N2) NSCLC，病人被分为手术组和非手术组，所有病人均接受诱导化疗两个疗程(顺铂+足叶乙甙)并同时加用45GY放疗。

所有病人化疗后重新分级估计出治疗反应。两个周期化疗后如没有疾病进展则接受外科手术治疗。另一组非手术治疗于再两个疗程化疗后继续放疗总量不超过61GY。46％的外科病人能达到纵隔淋巴结清扫并有53％的3年生存率。无瘤生存期外科组优于放疗租(中位生存期13月vs 10月，5年生存率22％vs 11％)。虽然总的生存率外科组优于放疗组，但分析生存曲线显示两组生存的差异是在曲线的后半段开始的。这种结果的产生是由于外科手术的死亡率较高所致，其手术死亡率为7.9％。

进一步分析显示这些死亡的病例大部分是诱导化疗后全肺切除的病人(14/16)。因此，将手术组病例分为肺叶切除与全肺切除组分别与非手术组对比，发现外科手术肺叶切除组相比非手术组有较好的生存率。相反，全肺切除组则有不利的结果。这些资料建议诱导化疗后后肺叶切除对于IIIA(N2) NSCLC值得提倡，而对于那些需要全肺切除的病人建议最终放化疗。

4、IIIA(N2) NSCLC的最佳诱导治疗方案

虽然3个关于肺癌术前诱导化疗与单独手术比较的III期临床试验仅包括147例病人，但显而易见的术前化疗的临床益处已导致人们对IIIA(N2) NSCLC治疗观念的改变，术前诱化疗或放疗疗现已变成IIIA(N2) NSCLC治疗的标准治疗方式。

在术前诱导化疗中哪一种方案更有效在2、3期临床试验中并没有给出清楚的答案，到底加用放疗有无临床价值也意见不一。2005年4月The Radiation Therapy and Oncology Group (RTOG)和Southwest Oncology Group (SWOG)发起了一项目前正在进行的临床试验(RTOG 0412 /SWOG S0332)。

这个实验的目的是涉及放疗作为IIIA(N2) NSCLC的术前诱导治疗的方式，共547例病人分成两个实验组，一个组为术前应用顺铂+多西紫杉醇诱导化疗，另一组为相同化疗方案+放疗50Gy。所有没有进展的病人均接受手术治疗，术后继续应用化疗。希望这个实验能够揭开术前诱导放疗的作用谜团。