解读类风湿关节炎的强化治疗

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以滑膜炎症和关节骨破坏为其基本特征，如不给予及时有效的治疗，最终可造成受累关节的功能丧失，严重影响患者的生活质量和工作能力。因此，RA的治疗一直是风湿病学界关注的重要问题之一。从阿司匹林到特异性COX2抑制剂，从金制剂到种类繁多的改善病情抗风湿药（DMARDs），再加上备受褒贬的糖皮质激素，RA的治疗经历了近百年的沧桑，在这漫长的历程中，人们不断更新着对于RA的认识，新的治疗药物和方法不断涌现，尤其是近十年发展起来的生物制剂将RA的治疗推向了一个新高度，使人们有理由相信RA并非是一个不可战胜的疾病。首都医科大学宣武医院风湿免疫科赵义

然而，在攻克RA的这场战争中，单靠先进的武器装备还远远不够，还需要更加合理有效的作战策略和方法。如何将各种武器合理配备，如何选择攻击的最佳时间点以及如何及时准确地评价战况以制订下一步攻击方案等等，这些都将是我们打赢这场RA攻坚战所要思考的重要问题。上世纪八十年代以前，人们将治疗RA的药物按照一线药、二线药来进行划分，根据病情进展采用上阶梯的方法逐渐增加治疗药物，结果发现这种治疗策略对于改善RA病情尤其是阻止影像学进展并不理想。其后，人们开始认识到RA早期即开始多种DMARDs的联合治疗，即所谓的下阶梯方案，能够较好地缓解RA临床进展、延缓关节的骨质破坏。而最近生物制剂的加入使得这一治疗方案得到进一步丰富，生物制剂与MTX等DMARDs药物联合应用成为当今RA治疗的主力军。大量研究表明，随着生物制剂的应用，RA患者无论是在关节炎症、骨质破坏以及生活质量上都较之以前有了大幅提高，在此基础上，近年许多学者提出了RA的强化治疗策略，以期达到完全控制RA病情的目的。

所谓强化治疗，是指根据患者疾病活动情况制订个体化治疗方案，并对患者进行密切随访，根据治疗效果及时调整用药，其目标为在一定时间内将疾病活动度降到预先设定的水平之下或达到临床缓解[1]。

RA的强化治疗应着重在以下几方面：

1. 强调早期药物治疗的重要性

越来越多的证据显示，RA受累关节骨质破坏与关节炎症是密切相关的。故如何早期控制关节炎症、改善疾病活动度是能否有效阻止关节骨质破坏的关键。由于目前对于早期RA尚缺乏明确的诊断标准或定义，因此临床经验显得尤为重要，而抗CCP抗体等有助于RA的早期诊断。近年国外的研究多将病程在2-3年以内认为是早期RA，对这些患者给予DMARDs联合治疗或在此基础上加用激素或生物制剂治疗均取得了很好的效果，其完全缓解率均达到50%以上。由此可见，在RA疾病早期，当炎症尚不强烈或炎症尚未对骨质造成损害之时，及时给予足量药物控制炎症反应，对于改善RA的预后是极为重要的。

2. RA患者的强化控制(tight control)

强化控制的目的就是通过治疗在一定时间内将疾病活动度降至较低水平或达到临床缓解。近年国外的几项研究为此提供了证据。例如，TICORA研究对强化控制治疗与传统治疗进行了比较。其目的是在2年之内将RA患者DAS28降至2.4以下或达到临床缓解（DAS281.6）或比基线降低1.2。结果显示，就上述三个目标而言，强化控制治疗组均优于传统治疗组。同时，与传统治疗组相比 ，在影像学进展、关节功能以及生活质量等方面强化控制组均具有明显的优势。CAMERA研究也获得了类似的结果。值得提到的是，在以上两项研究中，强化控制治疗组均为1月随访1次，而传统治疗组为3个月随访1次。因此，与传统治疗方案相比，强化控制的含义不仅仅是用药方案上的强化，在观测间隔上也更为紧密，由此才能做到根据病情变化及时更改用药方案，从而实现真正的个体化治疗。

3. 甲氨喋呤在RA药物治疗中的地位

甲氨喋呤（MTX）用于RA治疗已有二十余年，效果肯定、安全可靠、价格低廉使其成为RA治疗的金标准。大量临床研究显示，小剂量（20mg/w）MTX长期单一治疗其效果优于其他DMARDs药物单一治疗。而MTX与其他DMARDs联合用药已成为风湿病学界公认的RA治疗方案。因此，无论是ACR的RA治疗指南还是EULAR的RA治疗推荐中均将MTX作为治疗RA的主要药物。即使生物制剂的诞生也未能消弱MTX的作用，相反，大量研究证实生物制剂与MTX联合应用其治疗效果要优于两者单一用药。许多在关于强化治疗的临床多中心、随机对照研究（如BeSt、TICORA、CAMERA等）中，均将MTX作为治疗的基本药物。因此，MTX是RA强化治疗中的核心药物（anchor drug）。当然，对于那些不能耐受MTX或者对于MTX治疗无效的患者应及时调整用药方案或改用其他DMARDs治疗。

4. 生物制剂的应用

生物制剂（抗TNFα、抗IL-1或抗CD20单抗）已成为RA治疗的一个里程碑，无论是在缓解炎症还是在阻止骨侵蚀等方面均有优异的表现。因此，生物制剂已被列入许多国家的RA治疗指南当中。目前人们普遍认为，如果RA患者对于MTX治疗3-6月（包括MTX与其他DMARDs联合）无效，则应尽早开始生物制剂治疗，这也是RA强化治疗的重要组成部分。

5. 关于糖皮质激素的应用

糖皮质激素用于RA一定是人们争论的话题，但基于RA强化治疗的理念，在炎症早期短期应用激素对于有效控制关节炎症、抑制自身免疫反应具有其他NSAIDs或DMARDs药物所无法比拟的效果，鉴于此，近年不少国外研究均把糖皮质激素作为早期RA强化治疗的药物。但一般主张，在激素治疗伊始采用大剂量（40mg-60mg/d）诱导炎症缓解，6周之内迅速减到7.5mg以下，一般应避免10mg/d长期应用激素。

目前，关于RA强化治疗虽已在国外几个多中心临床实验中得到肯定，但其具体方案的确定以及长期疗效的评价尚需更多的循证依据。而且如何制订更便于临床操作的强化治疗方案也是今后亟待研究的问题。另外，在强化治疗方案制订中尚存在一些细节上的问题，如早期RA的确定、临床缓解的标准、治疗效果评价体系以及强化治疗给患者带来的不便和药物副作用等。但无论如何，强化治疗策略的形成已为人类最终战胜RA吹响了总攻的号角，相信必将取得丰硕的战果。

参考文献

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