免疫控制乙肝 迈向健康人生

慢性乙型肝炎的治疗，免疫控制是关键，目前国内外指南均强调HBeAg血清转换和HBsAg清除作为治疗目标的重要性。PEG-IFNα具有调节免疫和抑制病毒的双重作用，固定疗程的治疗后能产生持续应答效应，获得较高的HBeAg血清转换率，并使HBsAg定量水平下降，逐渐获得HBsAg清除。PEG-IFNα对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者均适用，其HBsAg清除效果在不同基因型间没有差异。将来有望通过在治疗过程中监测HBsAg定量水平进行PEG-IFNα的个体化治疗，使更多的慢乙肝患者无限接近于乙肝的临床治愈。

阿基米德曾对世人说，给我一个支点，我能撬动地球。曾经，慢乙肝的负担也让全球特别是亚太地区的国家，如中国，那么地不堪重负。1966~1971年，Robert M. Friedman教授发现了IFN的抗病毒机制，1976年Greenberg等首先报道用人白细胞IFN治疗慢性活动性乙肝，自此，IFN登上了慢性病毒性肝炎治疗的舞台。而今天，随着PEG-IFN在慢乙肝中应用的理论知识不断完善和循证资料的不断积累，越来越多的患者出现HBsAg消失这一接近治愈的应答。希望通过进一步完善PEG-IFN的治疗方案，未来我们可以对慢乙肝患者说，给我们一个使用PEG-IFN的机会，我们还您治愈的希望。

HBV DNA转阴、HBeAg血清转换与HBsAg清除――从抑制病毒到免疫控制

当大家对肝炎治疗的认识还停留在退黄、降酶上时，抑制病毒复制、延缓肝硬化和肝癌进展的发现无疑对人们的观念产生了巨大的震撼，持续、显著抑制HBV DNA水平逐渐成为各类指南或专家共识推荐的治疗目标（终点）。随着更强效核苷（酸）类似物的纷纷上市，HBV DNA转阴对于许多患者而言已不再是奢求，它意味着病毒得到了显著的抑制。尽管关于这些药物的长期、大样本研究数据还需进一步完善，但过去用拉米夫定进行的研究确实表明，持续抑制病毒复制，能够延缓疾病向肝癌的进展。

可惜依靠核苷（酸）类似物维持HBV DNA水平在检测水平以下并不能解决所有问题。核苷（酸）类似物的抗病毒机制在于直接作用于HBV的聚合酶，仅抑制病毒的复制―这也是核苷（酸）类似物停药后容易复发的原因之一，因而需要长期用药，这就使核苷（酸）类似物的耐药和安全问题变得尤为突出。而HBV复制过程中存在的特殊的复制中间体，共价闭合环状DNA（cccDNA），为病毒复制提供了一个稳定的模板，数据显示单用核苷（酸）类似物在不发生耐药的前提下，约需14.5年才能使病毒的复制模板耗尽。显然单纯依靠核苷（酸） 类似物抑制病毒复制，要清除病毒几乎是不可能完成的任务。

另外，有资料表明在DNA持续阴性或保持低水平的患者中，部分患者的肝内病变仍在进展。这是因为宿主的免疫应答才是控制HBV 感染的核心，机体免疫系统和病毒的相互作用决定了HBV感染的预后。发生肝损坏的主要原因是人体免疫系统试图清除病毒失败的结果。慢乙肝疾病的进展和HBV的彻底清除最终都依赖于机体的免疫反应，说明单纯以HBV DNA转阴作为治疗终点，显然是不够的，我们需要其他真正反映机体免疫系统对病毒控制的指标。

免疫反应是针对抗原的反应，HBV相关抗原的水平可以反映机体的免疫状态。如HBeAg一贯被认为是免疫原，与疾病的严重程度密切相关，如HBsAg和HBeAg均阳性患者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者。研究显示无论是自发性的或是抗病毒治疗后的HBeAg血清转换，都能减轻肝脏失代偿的风险并且提高存活率。获得HBeAg血清转换，是慢性乙肝达到免疫控制的标志，90％~95％患者的疾病获得长期缓解，肝硬化和肝癌的机会大大降低，而且部分患者有获得HBsAg清除的机会（图1）。

故而HBeAg清除和血清转换作为HBeAg阳性患者的又一个治疗终点得到大家的认可，也因此成为判定抗病毒治疗效果的一项重要指标。而对于HBeAg阴性的患者，继AASLD（2007）提出将HBsAg清除作为治疗终点后，EASL也将HBsAg清除作为慢乙肝治疗（无论HBeAg状态如何）的“理想终点”写入了2009年的指南（表1）。

这是因为长期随访研究显示发生HBsAg清除的患者生存率远高于未发生HBsAg清除的患者（图2）。台湾一项对11893例患者随访10年的数据表明HBeAg血清转换可降低HCC的发生率10倍；而HBsAg血清转换可降低HCC发生率达60倍。此外，HBsAg定量检测手段近年来不断提高，许多研究者对疾病和治疗各个阶段的HBsAg水平进行了定量监测，发现HBsAg的含量和动态变化与cccDNA的含量和变化幅度有很好的相关性，能反映肝内cccDNA和肝内HBV DNA的水平，是比HBV DNA更加敏感、特异和真实的“乙肝进展晴雨表”。如果能在患者发展为肝癌或失代偿肝硬化前，给予他们有效的治疗，那么那些清除了HBsAg的患者将有很好的长期预后，因而HBsAg清除和血清转换被认为是最接近临床治愈的指标。

若把慢乙肝抗病毒治疗的各项治疗终点比作奥运会上的奖牌，那么HBV DNA转阴只能算作铜牌，而金牌和银牌则分别归属于HBsAg清除和HBeAg清除及血清转换。要想获得临床治愈，清除HBsAg并非一蹴而就，而是要像攀登珠峰一样经历一个阶梯式的步骤：首先是HBV DNA的下降和HBeAg、HBsAg抗原水平的下降；随后实现HBeAg血清转换和HBV DNA转阴；继而通过免疫控制清除HBsAg，达到临床治愈；最终降低肝癌、肝硬化的发生率，延长生存期。其中，获得HBeAg血清转换是出现免疫控制的重要标志，也是获得HBsAg清除的前题。

PEG-IFN治疗显著提高HBeAg血清转换和HBsAg清除率

病毒的清除有赖于机体针对HBV的免疫应答，IFN在这方面具有核苷（酸）类似物不可比拟的优势。IFN具有免疫调控作用、直接抗病毒作用和抗肿瘤增殖活性，多重作用机制使得IFN在固定期限的治疗后能够使患者产生持续的后续应答，获得较高的HBeAg血清转换率和HBsAg清除可能。多项长达10年或10年以上的随访研究均证实IFN治疗慢性肝炎较不治疗的对照组可以显著减少肝硬化和肝癌的发生率。如一项Meta分析显示，与安慰剂相比，IFN能降低34％的肝癌发生率。

PEG-IFNα的出现，是IFN抗病毒治疗的一项重大突破，使得IFN使用的便利性和患者的依从性、耐受性大大增加，更使IFN的疗效有了显著提高。临床研究显示用PEG-IFNα-2a（派罗欣，PEGASYS）治疗48周，停药1年后，HBeAg血清转换率高达42％（图3）。

Marcellin等用派罗欣±拉米夫定（LVD）治疗HBeAg阴性患者，随访5年的研究显示，无论是否联合LVD，在派罗欣治疗疗程结束后，患者的病毒学应答和生化学应答能一直保持，更重要的是HBsAg的清除率在治疗结束后逐年升高，从治疗结束后1年的4.8％升高到5年的12.2％（图4）。而在第5年获得HBsAg清除的所有患者其HBV DNA均400 copies/mL。这些患者的HBsAg年清除率达12.8％，这个比例远远高于HBsAg的自然清除率。更令人欣喜的是，HBsAg清除情况在各基因型是相似的，这对既往认为的难治型患者来说无疑是一个福音。

PEG-IFNα的另外一个优点是不会发生耐药，毋需考虑患者之前采用的治疗方法。有研究报道在既往用核苷（酸）类似物（拉米夫定、恩曲他滨和阿德福韦酯）治疗失败的患者中，PEGASYS 也能获得和初治患者一样的后续应答和HBsAg清除。

以上数据充分说明，以IFN为基础的治疗有助于宿主控制和清除慢性乙型肝炎感染。通过使用PEG-IFNα增强宿主的免疫反应，诱导 HBeAg和HBsAg血清学转换，使对慢乙肝的控制向治愈的方向迈进。

定量检测HBsAg，指导PEG-IFN的个体化治疗

本次APASL会议上，Marcellin教授和廖家杰教授还分别就PEGASYS治疗过程中定量检测HBsAg水平对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢乙肝患者治疗后应答的预测价值进行了报道。对于HBeAg阳性慢乙肝，在用PEGASYS治疗24周时，有35％的患者HBsAg 1500 IU/mL，其中有50％的患者在研究终点时获得HBeAg 血清转换，这些患者中的18％获得HBsAg清除。对于HBeAg阴性患者，同样也发现在获得HBsAg清除的患者中，治疗期间HBsAg的下降程度显著大于无应答的患者。

这些发现提示可以在治疗中通过检测HBsAg的定量水平，来预测治疗结束后的应答效果，从而帮助临床医师做出决策，对PEGASYS的治疗方案进行优化。例如有研究显示对于HBeAg和HBsAg定量持续下降的患者，继续延长疗程可显著提高HBeAg的清除率，用PEGASYS治疗96周HBeAg清除率可达到53％，HBsAg累计清除率达27％。

结语：慢性乙型肝炎的治疗，免疫控制是关键，目前国内外指南均强调HBeAg血清转换和HBsAg清除作为治疗目标的重要性。PEG-IFNα具有调节免疫和抑制病毒的双重作用，固定疗程的治疗后能产生持续应答效应，获得较高的HBeAg血清转换率，并使HBsAg定量水平下降，逐渐获得HBsAg清除。PEG-IFNα对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者均适用，其HBsAg清除效果在不同基因型间没有差异。将来有望通过在治疗过程中监测HBsAg定量水平进行PEG-IFNα的个体化治疗，使更多的慢乙肝患者无限接近于乙肝的临床治愈。