解析小儿肝病的几大常见问题

小儿肝脏疾病(简称小儿肝病)已越来越引起人们的重视。自70年代后期，法、英、美、加拿大等国家相继出版了小儿肝病和胆道系统疾病的专著，有的还建立了小儿肝病研究中心。随着医学科学的发展和高新技术的临床应用，小儿时期肝病的病因学与发病机制的研究、诊断治疗的手段和预防的措施等，都取得了新的进展。小儿时期各年龄阶段肝脏的生理解剖学等特点与成人相比，在各方面都有一定的差异，年龄越小差异也越显著。不论全身性或局部性的疾病，引起肝脏原发性或继发性的肿大或肝脾肿大，转氨酶升高等肝功能异常甚至出现黄疽，均为肝病的病因。

在我国，小儿肝胆疾病同呼吸道疾病一样极为常见。其病因繁多，临床表现除黄疸外，往往症状不明显，难以察觉，但其危害性仍较严重，轻者仅有肝功能(sALT)轻度增加，重者则可发生肝硬化或肝功能衰竭。

小儿肝病的病因分类：可分为感染性和非感染性

1、感染性肝病

（1）病毒性肝炎：病毒性肝炎是由一组嗜肝病毒引起的以肝细胞病变为主的炎症。主要的病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒。其他病毒虽非为专性嗜肝病毒但也可侵犯肝脏如巨细胞病毒、EB病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒(柯萨奇病毒、埃可病毒等)。另外，麻疹病毒及其他汉坦病毒等均可造成肝脏炎症反应。

①甲型病毒性肝炎：是由甲型肝炎病毒(HAV)引起的急性传播病，儿童及青少年多见，儿童甲型肝炎发病率仅次于乙肝，占总肝炎病例的17、3％，其主要流行特征有：①传染源是患甲型肝炎患者和亚临床感染者，以潜伏期后期及黄疸出现前后1周传染性最强。②主要经粪-口途径传播，食物和水源的感染可引起暴发性流行。新近报道，有血及血制品传播的病例。③感染后机体有持久的免疫。④临床表现为急性黄疸型肝炎、急性无黄疸型肝炎、淤胆型肝炎和重症肝炎。⑤甲型肝炎抗原抗体检测是诊断该病的依据。⑥甲型肝炎疫苗的广泛应用将有效控制甲型肝炎的流行。甲型肝炎的发病多与饮食卫生有关。甲肝的流行与居住条件、卫生习惯及教育程度有密切关系，要预防甲肝的发病，除了讲卫生外，可接种甲肝疫苗。

②乙型肝炎：我国儿童肝炎主要为乙型肝炎，且多为垂直感染，免疫耐受性强。有统计表明，乙型肝炎发病率占总肝炎的60、3％。小儿急性乙肝很少见，绝大多数为慢性乙肝，占乙肝总数的93、5％。从病情轻重分析提示病情多属轻度，少部分中度，慢重肝和并发肝硬化、肝癌者少见，这可能与免疫耐受有关，病情轻演化成肝硬化和肝癌也就减少。由于小儿慢性乙型肝炎起病隐匿，查体发现占60．8％，故病程不能准确反映真正病情。观察发现，小儿随年龄的逐渐增长，纤维化程度逐渐加重，故在判断病情方面，年龄也是一个重要的参考指标，而母婴垂直传播患儿，肝纤维化发生率及严重程度并无增加，反而较其他患儿减少。在慢性乙型肝炎发病机理中，免疫因素起主导作用，病毒的清除及量的下降是通过免疫损伤过程起作用的。在治疗过程中不但要采用抗病毒药物，而且要注意调整免疫功能才能获得理想的效果。

要追问家族史、乙肝疫苗接种史，进行乙肝病毒标志物的筛查，包括乙肝五项、HBV-DNA、抗HBc-IgM并做B超检查。HBV感染可引起急性乙肝、慢性乙肝、乙肝病毒携带状态、重型肝炎、肝硬化，亦可重叠HAV、HEV感染。儿童期HBV感染大多因免疫耐受表现为慢性携带状态，随着年龄逐渐增长，由免疫耐受进入免疫清除状态后才出现肝功能异常，一般没有症状及阳性体征，主要通过体检发现。部分患儿幼年即可出现肝功能异常，主要表现为ALT升高，很少出现黄疸，HBV-DNA水平较高，此时需要进行抗病毒治疗。

③丙型肝炎：是由丙型肝炎病毒(HCV)引起以损害肝脏为主的传染性疾病。如果有输血手术史，应警惕丙型肝炎病毒感染，据WHO最新公布的资料显示，全世界目前有1、7亿丙型肝炎病毒感染者。绝大多数隐匿起病，无明显症状。追述病史，幼年多有血制品接触史或输血手术史，表现为ALT轻度升高，胆红高甚为少见，化验抗-HCV及HCV-RNA阳性。

治疗首选为干扰素加利巴韦林，预计疗程1年。治疗年龄越早，预后越好，将来发生肝硬化的几率也越低。其传播途径有输注血液或血液制品，母婴传播是小儿感染HCV重要的传播途径。HCV感染后其临床表现通常较轻，多呈亚临床型，但少数患儿可发生重症肝炎。在急性HCV感染中有80％可转为慢性，其中20％在10-30年后发展成肝硬化，1％-5％可发展为肝细胞癌。诊断依据是血清抗HCV阳性，HCVRNA阳性。

小儿慢性丙肝(CHC)比小儿慢性乙肝(CHB)发病更隐匿、症状更少、预后更差。有研究表明，小儿丙型肝炎病理改变特点与成人丙型肝炎相比窦周及肝细胞间纤维化的早期出现和严重程度，是更易在短期内导致慢性化和肝硬化的原因之一，小儿CHC的超微病理改变不同于小儿CHB中常见的肝细胞膜局部破坏和血窦严重改变，肝细胞的主要变化在内质网，以滑面内质网更甚，其机理尚需深入研究。

④巨细胞病毒肝炎：巨细胞病毒肝炎在婴儿期常见。巨细胞病毒(CMV)感染在我国非常普遍。孕产妇抗CMVIgG阳性率95％左右。传播途径有：①母婴传播:主要经宫内、产道和母乳传播；②水平传播:家庭内传播、集体机构内传播和医源性传播。其主要临床表现多种多样，常见损害有脑膜脑炎、小头畸形、颅内钙化、脑积水、脑瘫、视神经萎缩、耳聋、肺炎、肝炎等。诊断主要依据于血CMV-IgG及CMV-IgM和CMV病毒培养。CMV感染患儿，特别是婴儿肝炎患病率高，甚至可以超过乙肝病毒感染。

CMV感染可导致婴儿肝胆系统受损，病变可累及肝细胞和肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎症反应致胆汁淤滞或胆道闭锁。已有学者通过病理研究证实了CMV导致的婴儿肝病综合征患儿易发生肝内淤胆，且通过抗原染色证实在肝脏及胆道存在CMV抗原，同时经B超证实肝脏受累是婴儿期CMV感染的主要临床表现。已有研究证实，成人感染CMV后CD3+、CD4+细胞百分比明显减少，但CD3+、CD8+细胞无显著变化。而对于婴幼儿而言，感染CMV后T淋巴细胞亚群也失调，但与成人情况有所不同，表现为CD4+淋巴细胞绝对数升高而百分比降低，CD8+淋巴细胞绝对数和百分比均升高，CD3+淋巴细胞绝对数升高，CD4+／CD8+比值显著降低。CD4+淋巴细胞的减少主要是由于CMV感染抑制其激活，同时使IL-2和IFN减少，从而影响产生抗CMV效应细胞。另外CMV感染容易累及外周血单核细胞，降低其所引起的CD4+对PHA的增殖反应，使CD4+细胞降低。很多以前的研究大都着眼于T淋巴细胞亚群相对含量的变化，但仅仅从百分含量的变化上来判断免疫系统发生的反应难免有失客观。近年有研究报道:CD3+，CD4+和CD8+T淋巴细胞绝对数增多，提示我们对于小儿而言，CMV感染所致的免疫抑制状态可能只是一种“相对的抑制”，同时它也对免疫系统产生一定的刺激作用，这一作用使T淋巴细胞绝对数增多，其中也包括CD4+淋巴细胞，随后在上述各种机制的作用下CD4+细胞逐渐下降，继而出现相应的一系列免疫失调表现。

目前对CMV感染尚无特效的防治方法，且对症状性CMV感染是否需要治疗是一个有争论的问题。对于婴儿肝病综合征的临床治疗而言，是否可倾向于使用免疫调节剂，而非免疫激活剂，这一点将在今后的研究中进一步深入探讨。

⑤其他病毒性肝炎：其他病毒虽并非专性嗜肝病毒但也可侵犯肝脏如：EB病毒引起的传染性单核细胞增多症中，累及肝脏者较多见，常有肝脾肿大并伴有其他全身症状。风疹病毒感染在先天性风疹绘合征中，20％可出现肝炎症状，并可伴有其他先天缺陷。肠道病毒中如柯萨奇病毒、埃可病毒均可在小儿，尤其在婴幼儿中形成严重的肝脏病变或伴有全身感染，有时可造成流行。麻疹合并肝脏受累也不少见，可高达75％，多在出疹后期发生。国内报道婴儿轮状病毒肠炎中32、56％有肝功异常。也有作者报告，疱疹病毒感染可累及肝脏。

（2）感染中毒性肝炎和细菌性肝脓肿：常见病原有金黄色葡萄球菌、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、结核杆菌、布氏杆菌等。

细菌性感染多因全身性或局部性感染所引起，如败血症、脓胸、肝脓肿、肠道及胆道感染等。病原以葡萄球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌为多见。我国小儿伤寒并发肝病已屡有报道，患病率可高达72、22％。

（3）寄生虫性肝病：常见病原有溶组织阿米巴、弓形虫、蓝氏贾第鞭毛虫、血吸虫、华支睾吸虫、疟原虫等。弓形虫肝炎在婴儿肝炎综合征中占9、3％，小儿疟疾中肝损害占26、3％；黑热病中高达54、5％。在我国小儿川崎病中，伴有肝胆损害者可达20、20％，较大儿童肝损害易伴胆囊积液。

（4）真菌性肝脓肿和肝炎

2、先天性遗传代谢性肝病：遗传代谢性肝病是由于遗传基因突变导致代谢物质合成和分解障碍而出现的一类疾病。目前能确诊的已有4000余种，主要表现肝脏形态结构和（或）功能上的病变，常伴有其他脏器的损害。尽管遗传代谢性肝病在临床上并不多见，但在小儿肝病中仍占有一定比例。

肝脏是人体内各种物质代谢的主要器官。由于先天性酶缺陷所造成的各种代谢性疾病常会累及肝脏，其临床表现如呕吐、腹泻、黄疸、惊厥和异常尿味与常见的肝病症状相似。

近年来，随着化学、酶学或分子生物学技术的进展，不少疾病已可通过对其异常代谢产物酶活力或基因缺陷已能作出正确的确诊。临床上患儿出现不明原因的肝大、黄疸或发育迟缓等，应该考虑遗传代谢性肝病的可能。各种代谢性肝病虽有其共同的特点，但也有其特征性的表现，可做肝功能、血糖、血乳酸、铜兰蛋白及肝穿刺等检查，结合临床表现从而作出明确诊断。

（1）碳水化合物代谢障碍：半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、肝糖原累积病等。

肝糖原累积病是由先天性酶缺陷导致的糖代谢障碍疾病。根据欧洲资料报道发病率为1/(2万-2、5万)，肝穿刺活检光镜下可见典型植物细胞样镶嵌排列为其特征性改变，PAS染色阳性，电镜下胞质中可见大量高电子密度的糖原颗粒。糖原累积病作为一种致病基因明确的遗传性疾病，DNA检测可作为临床诊断的必要补充，并可为该病的早期诊断提供依据。

（2）氨基酸代谢异常：酪氨酸血症等。

（3）脂肪酸氧化缺陷：二羟酸尿症。

（4）微量元素代谢异常：血色病、Wilson病。

Wilson病又称肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，临床特征为肝损害、神经系统异常、角膜边缘K-F环、血清铜蓝蛋白降低。先天遗传代谢性疾病以肝豆状核变性最多，常被误诊为慢性肝炎、肝硬化、重症肝炎甚至急性黄疽型病毒性肝炎。无论是否有神经系统症状，都应注意除外肝豆状核变性，其发病年龄、临床症状差异很大。

肝豆状核变性是因编码铜-结合性P型ATP酶的基因突变导致大量铜储积在肝脏和脑组织的豆状核以及角膜边缘所致，其发病率为1/(50万-100万)，眼部检查可见典型K-F，铜兰蛋白低于正常，电镜下胞质中可见脂褐素颗粒和含有圆形透亮空泡且大小不一的颗粒。

国外临床资料显示大多数肝豆状核变性患者以严重的肝功能不全和无脑病症状入院，而早期D-青霉胺的应用在非移植情况下是与生存相关的。症状常不典型，可无角膜K-F环或血铜蓝蛋白不低，以致长期不能明确诊断而延误了治疗。在小儿慢性肝病时，需考虑本病的可能，必要时进行相应的特异性检查，及时争取在出现神经症状以前给以驱铜治疗。除常规给青霉胺、硫酸锌外，国外已有报道肝移植治疗小儿肝豆状核变性成功的病例。

（5）溶酶体累积病：高雪病、尼曼匹克病、粘多糖病、脂质沉积病。

尼曼匹克病属于脂质代谢性病，是由于酸性鞘磷脂酶缺乏引起的鞘磷脂沉积症，此病以犹太人发病较多，其发病率高达1/25000。由于鞘磷脂沉积在肝、脾、骨髓、脑等组织，因此患儿可出现肝脾肿大、肝功能异常、血脂升高等表现。肝穿组织光镜下可见成堆的泡沫样空泡细胞，即尼曼匹克细胞，电镜下可见肝细胞和巨噬细胞内大量的膜包裹的电子透亮空泡。此病骨髓改变更为多见，反复不同部位的骨髓穿刺检查可提高尼曼匹克细胞的检出率。有报道指出，在卡尼汀（肉碱）循环通路中缺乏某种酶类如肉毒碱棕榈酰基转移酶-1（GPT-1）时，也会形成肝脏脂质沉积，提示此种脂质沉积与脂肪代谢障碍有关。

（6）胆汁酸代谢异常：Byler病、Aagenaes综合征、Zellweger综合征。

Dubin-Johnoson综合症是由肝细胞先天性缺陷导致结合胆红素及其他有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，致使血清结合胆红素升高。因此，患儿可有皮肤、巩膜黄染，直接、间接胆红素升高等表现，肝组织肉眼观呈黑色，镜下见肝细胞内有明显粗大的棕褐色色素颗粒沉积，此病约占肝活检病例的0、3％。

（7）其他代谢异常：α-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、尿素代谢障碍等。

（8）药物性肝病：药物性肝病可见于长期应用抗风湿的解热镇痛药、抗结核药、肾上腺皮质激素以及环磷酸胺、红霉素等药物，均可引起肝脏损害。误食毒茸或农药如磷化锌等中毒亦可致肝病。

近年来，临床使用的药物愈来愈多，由于小儿解剖生理的特点，药物消除的部位如肾脏、肝胆系统、肺的排泄和生物转化作用较差，许多药物可致肝脏损害，应警惕药物性肝病。儿童药物性肝病发生率较高，但难于发现，主要原因为临床医师重视不够，中毒症状不显著或症状较慢发生，或一过性肝损害或与原患肝病混淆。

3、药物中毒性肝病常见临床表现有：

①急性肝炎，常为反应性代谢物所导致的中毒性肝炎或免疫过敏性肝炎；

②脂质累积性肝病；

③亚急性和慢性肝脏损害，表现为亚急性肝炎、慢性肝炎和肝硬化、胆汁淤积及胆管病变；

④肝血管病变如肝动脉和门静脉病变，或肝静脉闭塞；

⑤肿瘤(肝细胞性癌瘤、肝母细胞瘤等)。

4、自身免疫性肝病：自身免疫性肝病的诊断有待提高。国外报道，自身免疫性肝病在小儿肝病中约占3、2％，平均年龄为8、5岁，女性患儿考虑自身免疫性肝炎可能性大。其特征为：

①起病隐匿，往往难以发现；

②慢性发展过程；

③常常发展为肝硬化和肝功能不全。

根据血清特异性自身抗体出现情况，小儿自身免疫肝病主要分为三型：

I-型与抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)有关，II-型与抗肝肾微粒抗体(anti-LKM-1)有关；小儿自身免疫性肝病的诊断依据ANA、SMA均阳性或Anti-LKM-1阳性/anti-LKM-1和SMA均阳性，并除外其他已知肝脏疾病。

提示：儿童自身免疫性肝炎有确诊时已进展到肝硬化阶段。与成人诊断标准不同，儿童AIH的自身抗体滴度更低，存在任何滴度的自身抗体结合其他必要元素即可确诊。由于儿童AIH较成人进展更快，因此一旦确诊就应开始皮质激素治疗，且疗程较长。几乎所有儿童在单用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的头2-4周时都有肝脏功能的好转。80％-90％的患儿在6-l2个月时出现实验室缓解。大多数治疗方案推荐大剂量泼尼松治疗：2mg／(kg?d)，2周，然后在6-8周的时间内逐渐减少为维持剂量，通常0、1-0、2mg／(kg?d)或5mg／d。

5、营养障碍性肝病。

6、淤血和缺血性肝病：如各种原因所致慢性心力衰竭、肝静脉闭塞等。

7、肿瘤和血液病相关性肝病：肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症等。

8、肝胆发育异常：肝纤维化、肝内胆管发育异常、胆总管囊肿、肝外胆道闭锁等。

总而言之，儿童肝胆疾病在不的年龄段具有不同的特点。只要遵一定的思路，进行全面的检查，儿肝病就可以得到早期诊断、及时治疗。

近年来随着肝脏病学研究的不断深入，运用肝脏组织学研究显得越来越迫切。虽然形态学检查仍是判定肝脏病变及其程度的可靠依据，但形态学检查必须结合完整的临床资料才能对复杂病例做出正确的诊断，正确诊断又是正确治疗的前提。既要避免重病理轻临床，又要克服仅凭临床经验的倾向。因而积极地开展和运用肝脏组织学研究，提高对组织病理的临床应用水平，探索出临床与病理的相关性和规律，做到准确诊断和及时治疗，是当前国内小儿肝病领域急需解决的重要课题之一。目前一直沿用肝功能做为评价有无肝脏活动性病变、是否需要抗病毒治疗以及预后判断的指标存在一定缺陷。近年来，小儿肝病领域的慢性乙肝和丙肝的抗病毒治疗取得了一定的疗效，且抗病毒治疗的适应证范围也在不断拓展、扩大。目前，尽管抗病毒治疗取得了一定的疗效，尤其是随着聚乙二醇干扰素的临床应用，抗病毒的疗效得以进一步的提高，但仍有一部分慢性乙肝和慢性丙肝患儿无应答或复发。因此，在不同情况下抗病毒治疗的最佳方案，如序贯治疗、联合治疗的时机、联合应用的药物等，尚须进一步研究。在我国绝大多数肝病患儿依靠对症治疗获得症状的好转，但慢性病毒性肝炎抗病毒的治疗才是治疗的关键。因此，必须尽快提高小儿肝病的循证医学防治水平，规范抗病毒治疗，制订出全国小儿病毒性肝炎的诊断治疗方案，从而降低成人肝病和晚期重症肝病的发病率。

儿童肝胆系统疾病具有与成人不同的临床特征，且存在不同年龄段的特点。肝脏功能的健全与否对儿童的生长发育至关重要。进一步加强对小儿肝病的跨地区、跨学科协作研究，提高我国小儿肝病的诊断和管理水平，造福广大患儿。