促排卵治疗是人工授精(IUI)、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)等一系列辅助生殖技术的重要内容。诱导排卵(ovulation induction，OI)是指针对排卵障碍的患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)是指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。超促排卵技术的引入对于提高IVF的妊娠率发挥了重要的作用，但随之引发的问题也越来越受到重视。本文主要从药物作用机制的角度介绍促排卵用药可能给患者带来的不良影响。
常用的促排卵药物主要包括克罗米芬(CC)、促性腺激素(Gn)、绒毛膜促性腺激素(HCG)及促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)等。近年来治疗雌激素依赖性疾病的芳香化酶抑制剂，如来曲唑(LE)作为促排卵及其辅助药物备受关注。其中CC、LE与Gn主要用于促进卵泡发育;HCG则是促进卵子最后成熟和排卵;GnRHa多用于进行垂体降调节、发挥垂体抑制作用，避免内源性LH峰对卵子产生不利影响。
1、克罗米芬(CC)
作用及原理：
CC主要成分为枸橼酸氯米芬，是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂由约38%顺式异构体和约62%反式异构体组成。反式异构体同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而顺式异构体则是完全的抗雌激素效应。
CC表现为强抗雌激素和弱拟雌激素的双重作用。首先抗雌激素作用占优势，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素(LH)与卵泡刺激素(FSH)分泌增加，刺激卵泡生长。卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，诱发排卵。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。
影响：
CC副作用一般较轻，可有潮红、卵巢增大、腹部不适，偶有视物模糊、恶心、呕吐、头痛、疲乏等，停药数天或数周后症状可自然消失，不产生永久损害。服药当日CC抗雌激素效应表现为潮热，3-5天后表现为宫颈黏液和子宫内膜改变，同时可影响内膜厚度。因此，当使用含CC的微刺激方案时，为了防止CC抗雌激素效应对子宫内膜的影响，采卵周期一般不进行胚胎移植。当CC与雌激素一同使用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。
2、来曲唑(LE)
作用及原理：
LE通过阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水平，可解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制作用，诱导Gn分泌增加，进而促进卵泡发育。在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡内积聚，从而增强 FSH 受体的表达并促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素样生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增高，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。
影响：
在临床应用中LE的耐受性好，主要的副作用为胃肠道反应，其他副作用包括潮热、 头痛和背痛。
3、促性腺激素(Gn)
作用及原理：
Gn包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和绒毛膜促性腺激素(HCG)。Gn药物分为2大类：天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括从绝经妇女尿中提取的Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)和从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)。Gn药物主要通过模拟FSH、LH的生理作用，促进卵泡募集，刺激卵泡发育和成熟，诱导排卵和黄体形成，达到诱发排卵和超排卵的目的。
影响：
1)增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率
Gn药物或CC+Gn药物促排卵过程中，部分对Gn敏感的患者(特别是在使用不恰当的高剂量Gn的情况下)会出现过多的卵泡发育的情况，在HCG注射后有发生OHSS风险，表现为腹胀、腹痛、腹水、胸水、休克、血栓栓塞、肝肾等多脏器功能衰竭等。OHSS发生率约为20%，目前尚无特效的治疗方法，重在预防。
2)增加多胎妊娠及相关母婴危险
自然卵泡发育周期中，99%为单卵泡成熟排出和受精，最终形成单胎妊娠，1%为2个或2个以上的卵泡成熟及排卵，若同时受精则形成多胎妊娠。促排卵治疗可显著增加同期卵泡发育数，诱导排卵还可明显增加受精卵分裂的发生率，使单卵双胎几率比自然妊娠高7-8倍。各种促排卵药物的使用是多胎妊娠发生率增加的重要原因，对Gn敏感的患者多卵泡发育和多胎妊娠率会更高。多胎妊娠和分娩增加了母婴并发症的发生率，包括流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合征、宫缩乏力、手术产及产后出血等。胎死宫内、低体质量儿、新生儿窒息的发生比例也明显升高，其围生儿死亡率是单胎分娩的4-10倍。
3)宫内外同时妊娠
据报道，自然妊娠宫内外同时妊娠的发生率为1/5000-1/15000，而辅助生殖技术中宫内外同时妊娠发生率高达1.2%。有文献报道应用Gn诱发排卵的宫内外同时妊娠率比用单用CC高10倍。 因此，推测其可能的原因与诱发排卵、移植多个胚胎和激素水平的改变有关。性激素水平的变化一方面影响输卵管内膜的增殖，另一方面通过改变输卵管肌肉的收缩而控制胚胎通过输卵管的运输过程，从而干扰输卵管的功能。
4)与某些肿瘤的关系
目前有学者认为超促排卵与一些肿瘤的发生相关，特别是与雌激素依赖的乳腺、卵巢和子宫的肿瘤密切相关。超促排卵提供了一个高促性腺激素和雌激素环境，理论上会增加女性生殖系统肿瘤的风险，但对于促排卵与卵巢、子宫、乳腺等肿瘤发生的关系目前尚无定论。现在还缺乏有力的证据表明超促排卵与肿瘤相关。但是对于有肿瘤发病高危因素、促排卵药物长期应用者、多次供卵者、有持续卵巢增大或促排卵后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者，应加强监测。
5)过敏反应
由于Gn是蛋白质，尿中提取的Gn还含有许多其他尿蛋白，大剂量长期反复使用存在过敏反应的危险。极少患者会在注射时出现低热，于注射局部出现红、肿、痛等。此外，还有发生过敏性休克综合征的个例报告。
4、降调节用药
作用及原理：
促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体作用方式的不同分为GnRH激动剂(GnRH-agonist，GnRH-a)与GnRH拮抗剂(GnRH-antagonist，GnRH-ant)。GnRH-a与GnRH 受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放，在首次给药的12 h内血清 FSH、LH、雌二醇(E2 )上升达4倍以上。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，并对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7-14天达到药物性垂体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。
影响：
长期使用GnRH-a可能出现低雌激素导致的相关症状，表现为潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、烦躁、焦虑等。此外，有学者认为GnRH-a的“骤发作用”(flare up)使血清孕激素水平升高，影响输卵管的蠕动及纤毛的活动，可能与异位妊娠的发生有关。在黄体期开始的长方案中，GnRH-a给药初期的“骤发作用”可能导致功能性卵巢囊肿形成。
