晚期肺鳞癌的治疗：在艰难中前行

非小细胞肺癌中鳞癌约占25—30%左右。目前，关于晚期肺腺癌，随着驱动基因的逐步明确，针对相应驱动基因的靶向治疗药物在临床上得到广泛应用，一线，二线，三线治疗都有了明晰的路线图和流程表。然而，对于在临床上占有庞大人群的晚期肺鳞癌患者而言，过去的时间内，又有怎样的进展，又如何优化晚期肺鳞癌的整体治疗策略，从而最大限度的延长肺鳞癌患者的总生存呢？来自南京军区总医院的宋勇教授在今年的CSCO大会上为我们梳理了目前的一些进展。

目前的治疗现状

毋庸讳言，含铂双药在晚期肺鳞癌中仍然是一线治疗的金标准，四大金刚药物（紫杉醇，多西紫杉醇，长春瑞宾，吉西他滨）和顺铂或者卡铂的联合似乎已经进入一个瓶颈阶段。无论是PFS,还是OS,都难分伯仲。那么，将紫杉醇进行改进的探索---靶向结合白蛋白而成的白蛋白结合性紫杉醇（俗称纳米紫杉醇，nab-PC）加卡铂VS 紫杉醇加卡铂也在CA013研究中宣告失败，他的mPFS,以及mOS都分别只有 5.6个月，和10.7个月，而对照组分别是5.7个月和9.5 个月，P值没有统计学意义。另外，日本还开展了一项WJOG 5208L的研究，试图用奈达铂替换顺铂来减轻毒副作用，提高疗效。结论是2年的OS 在奈达铂组为27.1%，而对照组为18.1%（p=0.037）,而两组的中位PFS 没有看到统计学差异。中国的吴一龙和陆舜教授也在开展相关方面的研究来验证奈达铂在中国人群中的疗效如何，期待他们的研究数据来回答这个问题。因此，在美国的真实世界中，对于晚期肺鳞癌，一线仍然是紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和顺铂、卡铂的联合。

换化疗药物不行，加上抗肿瘤血管生成药物行不行呢？答案是部分否定的，一项紫杉醇加卡铂加贝伐的研究中，因为有6例发生威胁生命的肺出血，4例致命，所以，即使是最新版的NCCN指南也将肺鳞癌排除在贝伐的适应症之外。值得庆幸的是，针对VEGF-2的抗血管生成药物（ramucirumab ,雷莫芦单抗）由于其在REVAL研究中，联合多西他赛较单药多西他赛，明显著提高了一线失败的NSCLC患者的PFS和OS，被FDA批准用于二线抗肿瘤血管生成治疗。当然，中国自主研发生产的血管内皮抑制素恩度由于其卓越的疗效和相对较小的副反应，特别是发生出血的风险很小，被中国批准用于晚期肺癌包括肺鳞癌中。

艰辛的探索之路

和肺腺癌靶向治疗的热热闹闹的进步不同，肺鳞癌由于肿瘤的高度异质性及突变负荷高，使得在临床上难以找到一个明确的靶点而进行治疗。但也不乏亮点，在LUX-Lung 8研究中，二代EGFR-TKI 阿法替尼二线对照厄罗替尼治疗晚期肺鳞癌，由于其PFS和OS 都有优势，分别为2.6vs1.9M, p=0.0103 及7.9vs 6.8M, p=0.0077,因此2016年，美国和欧洲批准用于肺鳞癌的治疗，遗憾的是，目前，阿法替尼在中国还没有上市。

免疫治疗初现曙光

近年来的明星药抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体能否在肺鳞癌中有一席之地呢？答案是肯定的。在checkmate -017研究中，Nivolumab 对比多西他赛二线治疗肺鳞癌患者，其2年生存率达到23-29%，明显高于对照组的15%，此外，其PFS或者ORR都有显著统计学意义上的改善，因此，2015年3月，美国FDA批准了Nivolumab用于二线治疗晚期肺鳞癌。另外一个大热门药物Pem brolizumab 也由于对于PD-L1高表达患者的卓越疗效，其ORR为45.2%，PFS为6.3个月，也 被FDA批准用于治疗PD-L1表达、含铂方案治疗进展的转移性非小细胞肺癌。当然，值得指出的是，这些药物的价格不菲，能否在中国为广大肺癌患者服务可能需要一个很长的时间。

总之。目前关于晚期肺鳞癌的整体治疗策略仍然是以含铂双药为主的化疗。如果条件许可（经济，药物可及性等），可以使用雷莫芦单抗加化疗或者免疫治疗。未来探索之路，可能依然很辛苦！