晚期非小细胞肺癌维持治疗

进入21世纪后，肺癌治疗取得了不少重要进展，尤其是靶向治疗的出现，具有划时代的意义。然而总体而言，晚期肺癌的治疗效果仍不尽人意，靶向治疗获益人群有限，药物耐药尚未解决，晚期肺癌的生存期差强人意，在药物治疗没有更多突破性进展时，人们把视觉转到了治疗方式上，“维持治疗”应运而生。维持治疗是指患者一线接受一定疗程化疗达到肿瘤控制后，继续接受药物治疗直至出现疾病进展。

关于维持治疗一直争论不休，对它的质疑从未停止过。经过几年的风风雨雨，新的临床研究结果的不断公布，人们对于维持治疗的认识逐渐有了些眉目，现归纳总结如下，供临床医生参考。

一、维持治疗的发展过程

　维持治疗的理论基础来源于Goldie和Coldman假说，认为尽早使用非交叉耐药的药物可以在耐药发生前杀死更多的肿瘤细胞，使治疗效果达到最佳。21世纪初有学者试图通过延长化疗周期数来提高疗效，没有获得阳性结果，这也可以说是维持治疗的雏形。Smith等2001年发布一项III期临床研究，比较晚期非小细胞肺癌患者一线MVP方案(丝裂霉素、长春花碱、顺铂)治疗3周期与6周期的疗效。308例随机分为两组，结果显示3周期与6周期的中位生存期分别为6个月与7个月，1年生存率分别为22％与25％，缓解持续时间均为2.4个月，两组疗效没有差别，但6周期组毒副反应增加。

2002年Socinski等也发表一项类似的III期临床研究结果，230例患者随机分为两组，一组TC方案(紫杉醇/卡铂)化疗4周期，另一组TC方案持续化疗直至疾病进展，两组疗效和生存期无明显差别，但持续化疗组毒性明显增加，大多数无法耐受。鉴于上述两个III期临床试验的结果，2003年ASCO临床指南推荐对于晚期非小细胞肺癌，一线化疗3-4周期为宜，最多不应超过6周。

因为多药延长治疗毒副反应大，患者难以承受，有些学者考虑将药物改为耐受性较好的单药，观察患者是否能受益，但研究结果仍不如意，使这种治疗方式几乎陷于停滞。此后随着新的有效低毒药物的出现，尤其是靶向药物的诞生，使人们把视角重新转到了延长治疗这种治疗模式上，相关的临床试验也取得一些进展，维持治疗的概念逐渐进入人们的思维。

下面通过介绍有关维持治疗药物的相关重要临床试验，重温维持治疗的曲折发展历程。

二、维持治疗的药物

目前维持治疗的概念分为两种：继续维持治疗和换药维持治疗。继续维持治疗是指一线治疗4-6周期后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗指一线治疗4-6周期后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。理想的维持治疗药物应具备单药有效、副反应低、使用方便等特点。

1、一线化疗药物：

早期人们将维持化疗药物的视线集中在一线化疗药物中，主要是第三代药物，如诺维本、吉西他滨和紫杉醇。虽然二线药物多西他赛和培美曲塞目前也被推荐用于一线，本文中仍将其归为二线化疗药物中。

（1）诺维本

法国学者2005年报道了一项诺维本单药维持治疗的临床研究，573例IIIB期和IV期非小细胞肺癌入组，“湿性”或锁骨上淋巴结转移的IIIB期和IV期患者应用4周期MIC(丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂)方案，其它IIIB期患者给予2周期MIC方案化疗后接受放疗。227例有效，其中181例随机分为诺维本维持组(91例)和观察组(90例)，诺维本组每周接受诺维本(25mg/m2)共6个月。

结果1年生存率诺维本组42.2％，观察组50.6％，2年生存率为20.1％与20.2％，两组无统计学差异(HR=1.08,95％CI 0.79-1.47, P=0.65)，两组的无进展生存期也无差异(P=0.32)。结论认为单药诺维本维持治疗不能改善生存期。这是第一个维持治疗失败的临床试验。

（2）吉西他滨

澳大利亚学者2006年发表一项关于吉西他滨维持治疗的III期临床试验结果。1999年11月至2002年11月352例IIIB和IV期非小细胞肺癌患者纳入研究，患者平均年龄57岁，IV期占74％，KPS评分80分的占41％，入组患者一线接受吉西他滨/顺铂化疗，有效和稳定的206例患者按2:1比例随机分为吉西他滨(1250mg/m2,d1、8，21天重复)+最佳支持治疗组(GEM组，138例)和最佳支持治疗组(BSC组，68例)。

结果显示疾病进展时间(TTP)GEM组6.6个月，BSC组5个月(P0.0001)，进入维持阶段的TTP分别是3.6月与2.0个月(p0.0001)，维持组明显延长最佳支持治疗组;生存时间(OS)GEM组13.0个月，BSC组11.0个月，维持组长于最佳支持组，但无统计学意义(p=0.195);毒副反应以3-4度白细胞下降为多见。研究者认为吉西他滨维持治疗是可行的，能延长患者的TTP。

2010年ASCO年会上，Perol等报道另一项吉西他滨维持治疗的III期临床试验(IFCT-GFPC 0502)，2006年11月至2009年9月期间，834例IIIB/IV期患者入组，接受4周期顺铂/吉西他滨化疗后无进展的患者随机进入O组(观察组)或接受G(吉西他滨)维持治疗(1250mg/m2，第1天和第8天，每3周为一周期)或接受E(厄洛替尼)维持治疗(每天150mg)，直至疾病进展。

研究者评估的O组、G组和E组中位无疾病进展生存(PFS)分别是2.1个月、3.7个月和2.8个月，G组比O组显著延长(HR0.51, 95％CI 0.39-0.66)，E组比O组显著延长(HR0.83,95％CI 0.73-0.94)。3-4度治疗相关不良事件G组(27％)和E组(14％)比O组(2％)更多见。结论认为顺铂/吉西他滨诱导化疗后G或E维持治疗可以推迟疾病进展。虽然PFS延长，由于最终没有延长生存期而被列为试验失败。

（3）紫杉醇

尚没有针对一线药物紫杉醇维持疗的III期随机临床试验。美国学者2003年公布一项多中心II期临床试验， 401例晚期(IIIB/IV)非小细胞肺癌，一线给予紫杉醇和卡铂，随机分为三组，采用不同剂量和方式给药治疗。130例治疗有效，在第16周时按1:1比例随机分为维持治疗组(紫杉醇70mg/m2,每周一次，用3周休一周)和观察组。结果显示中位无疾病进展生存(PFS)维持组38周(9.5个月)，观察组为29周(7.3个月)，中位生存时间(OS)维持组75周(18.8个月)，观察组60周(15个月)，1年生存率分别为72％与60％，2年生存率为32％与26％。

这个临床试验设计的目的是比较一线紫杉醇和顺铂联合化疗方案的最佳剂量和给药方式，但由于一线治疗有效患者随机又分为继续给予紫杉醇维持治疗和观察，所以获得了一些紫杉醇维持治疗的信息。从这些信息中看出紫杉醇每周维持治疗有延长PFS和OS的趋势，尽管采用了低剂量每周疗法，但维持治疗组有45％患者出现了3-4度副反应，仍是一个不容忽视的问题。

2、二线化疗药物

一线化疗药物维持治疗的失败，使人们将目光转向了二线药物，晚期非小细胞肺癌二线治疗的标准化疗药物是多西他赛和培美曲塞。

（1）多西他赛

2007年ASCO年会上，Fidias等公布一项III期临床试验，这个临床试验的目的是评价一线化疗后立即或延迟给予二线药物多西他赛的疗效和安全性。562例IIIB/IV期初治非小细胞患者纳入试验，接受吉西他滨和卡铂一线化疗4周期，没有进展的307例随机分为立即多西他赛组(153例)和延迟多西他赛组(154例)，立即多西他赛组在一线治疗后立即给予多西他赛(75mg/m2,d1,21天重复，最多6周期)，延迟组给予最佳支持治疗，当出现进展时给予多西他赛治疗。

结果显示生存期(OS)立即组为11.9个月，延迟组为9.1个月，立即组长于延迟组，但没有统计学差异(p=0.071);无疾病进展生存(PFS)立即组6.5个月，延迟组为2.8个月，有统计学差异(p0.0001);毒副反应两组无明显差别。研究者认为，一线化疗结束后立即给予多西他赛能获得PFS延长，总生存期也有延长趋势。但这个临床试验的最大缺陷在于最终评价OS和PFS的例数太少，OS可评价例数立即组38例(占入组比例的24.8％)，延迟组31例(占入组比例的20.1％)，PFS可评价例数立即组11例(占7.2％)，延迟组13例(占8.4％)。如此少例数统计得出的数据势必造成其准确性降低，因此试验结果未得到广泛认可。

（2）培美曲塞

2008年Ciuleanu等在ASCO年会上发表一项评价培美曲塞维持治疗的随机、双盲、多中心III期临床研究(JMEN)，接受4周期以铂类为基础两药联合化疗获益的晚期非小细胞肺癌患者按2:1比例随机分为培美曲塞维持组(500mg/m2 ,d1,q21d,441例)和安慰剂组(222例)，主要终点是PFS，次要终点包括OS、药物安全性等。结果显示培美曲塞维持组的中位PFS较安慰剂组显著延长(4.3个月与2.6个月， p0.0001)，中位生存期(OS)也有延长趋势(13.0个月与10.2个月)，但无统计学差异。培美曲塞组除3-4度血红蛋白水平低外，其余不良反应发生率与安慰剂组相似。

2009年Belani等报道了该项研究最终结果，培美曲塞维持组的中位生存期(OS)优于安慰剂组(13.4个月与10.6个月，HR 0.79, 95％CI 0.65-0.95, p0.00001)，死亡风险下降21％，其中非鳞癌患者生存期获益更明显( 15.5个月与10.3个月, HR=0.70, 95％CI 0.56-0.88, p=0.002)，死亡风险下降30％，因此认为晚期非小细胞肺癌一线化疗获益后采用培美曲塞维持治疗是一种新的治疗模式，尤其是对于非鳞癌患者。由于此项研究设计科学，并获得了生存期延长，美国及欧盟批准培美曲塞用于铂类治疗后疾病无进展的非鳞癌患者的维持治疗，并在NCCN指南中被推荐，维持治疗终于迎来了一缕曙光。

3、靶向药物

靶向药物由于具有副反应小和服用方便等优点，在维持治疗的研究中更加引起人们的关注。

（1）厄洛替尼

2009年意大利学者Cappuzzo等在ASCO年会报告了厄洛替尼维持治疗的多中心III期研究(SATURN)的初步结果，随后在当年世界肺癌大会及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会对试验结果进行了补充。该研究纳入1949例患者，接受含铂双药一线化疗，其中889例获得肿瘤缓解或稳定，这部分获益患者按1：1随机接受厄洛替尼(150mg/d, 438例)维持治疗或安慰剂(451例)对照。

主要观察指标是无疾病进展生存(PFS)，次要指标是生存期(OS)，安全性等。结果显示，厄洛替尼组的PFS较安慰剂组显著延长(12.3周与11.0周，HR=0.71, 95％CI0.62-0.82, P0.0001);OS维持组也得到延长，分别为12.0个月与11.0个月(HR=0.81,95％CI 0.70-0.95, p=0.0088)，尤其非鳞癌患者维持组生存期延长更多，维持组(272例)为个13.7月，安慰剂组(257例)为10.5个月(HR=0.79,95％CI 0.64-0.96, p=0.0194)。

亚组分析显示，不同性别、不同病理类型、不同人种、不同吸烟状况以及EGFR野生型或突变型的患者都可以从厄洛替尼维持治疗中获益。另外维持治疗也延缓了患者疼痛的发生和止痛药的应用。厄洛替尼维持治疗的安全性良好，在毒副反应方面，皮疹发生率为60％，腹泻发生率为20％，3-4度腹泻仅2％。SATURN研究的阳性结果使人们对维持治疗有了进一步的认识。鉴于SATURN的研究，2010年NCCN指南推荐晚期NSCLC一线化疗后没有进展的患者可以厄洛替尼换药维持治疗。

（2）吉非替尼

2008年日本学者Hida等在ASCO年会上发布一项关于晚期非小细胞肺癌吉非替尼维持治疗的III期临床研究(WJTOG-0203)，该研究纳入本国603例未接受化疗的晚期(IIIB/IV)患者随机入组，A组(对照组)给予6个周期的含铂类药物化疗，B组(维持组)先接受含铂药物化疗3周期，之后每天口服吉非替尼250mg。主要终点指标为OS。结果显示，两组OS没有差异(HR=0.86,95％CI 0.72-1.03, p=0.10)。

与对照组相比，维持组PFS显著改善，差异有统计学意义(HR=0.68,95％CI 0.57-0.80, P0.001)，在组织学类型亚组中，467例肺腺癌患者中，维持组的OS较对照组组显著改善(HR=0.79,95％CI 0.65-0.98, p=0.03)。虽然研究的主要终点OS未达到，但次要终点PFS得到改善，亚组分析腺癌患者生存期延长。因此认为吉非替尼维持治疗有可能带来临床获益，尤其是对腺癌患者疗效显著。

2010年ASCO年会上，意大利学者报道了另一项评价吉非替尼在晚期非小细胞肺癌维持治疗的III期临床试验(EORTC08021)，该研究设计入组598例，实际入组173例，患者首先接受4周期含铂一线方案，没有进展的患者随机分为吉非替尼维持组(86例)和观察组(87例)，主要终点为生存期(OS)。

结果两组OS没有差别，维持组为10.9个月，观察组9.4个月(HR=0.83,95％CI 0.60-1.15, p=0.2)，同样发现维持组PFS有改善，4.1个月与2.9个月(HR=0.61, 95％CI 0.45-0.83, p=0.0015)。毒副反应主要为皮疹(维持组47％，观察组13％)和腹泻(维持组34％，观察组13％)。结论认为，吉非替尼维持治疗虽然没有改善生存期，但能明显延长患者的PFS。

今年ASCO年会上我国学者张力也报告了一项吉非替尼维持治疗的III期临床研究(INFORM)，这项研究有中国27个肿瘤中心参加，主要终点为PFS，OS作为次要终点。2008年9月至2009年8月，IIIB/IV期患者接受4周期含铂一线化疗方案，没有进展的患者296例按1:1比例随机分为吉非替尼组(148例)和安慰剂组(148例)，结果显示，吉非替尼组PFS明显长于对照组(4.8个月与2.6个月，HR=0.42, 95％CI 0.32-0.54, p0.001))，维持组疾病进展风险下降了58％，OS尚未公布。

患者耐受性良好，主要不良反应有腹泻、皮疹和肝功能异常。入组患者中79例进行了EGFR检测，突变率38％;有突变的患者中吉非替尼组与对照组的PFS分别为16.6个月和2.7个月，风险比0.16，所以EGFR突变患者获益更大，但因样本量小，仍需进一步验证。

（3）贝伐单抗

有关贝伐单抗用于晚期非小细胞肺癌治疗的两个重要III期临床试验是E4599和AVAil。E4599试验是贝伐单抗联合紫衫醇/卡铂方案与紫衫醇/卡铂方案比较，AVAil试验是贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂方案与吉西他滨/顺铂方案比较，两个试验设计的共同点是完成一线6周期治疗后，贝伐单抗联合组继续给予贝伐单抗维持至疾病进展，而化疗组则观察。

E4599试验入组878例IIIB/IV期非鳞癌患者，随机分为贝伐单抗(15mg/kg)联合紫衫醇/卡铂组与紫衫醇/卡铂组，结果显示贝伐单抗组生存期得到延长，12.3个月与10.3个月(HR=0.79,P=0.003)，尤其是腺癌患者生存期延长更明显(14.2个月与10.3个月，HR=0.69);贝伐单抗组副反应高于观察组，分别是咯血8％与1％ 、出血19％与3％、高血压25％与3％、栓塞8％与4％。AVAil试验入组1043例IIIB/IV期非鳞癌患者，贝伐单抗联合组分为两种剂量组(7.5mg/kg与15mg/kg)，维持治疗时继续采用两种剂量，结果贝伐单抗组生存期未延长。

贝伐单抗7.5mg组OS为13.6个月，贝伐单抗15mg组为13.4个月，化疗组为13.1个月(HR=1.02);但贝伐单抗组PFS明显改善，维持阶段观察组PFS为3.2个月，贝伐单抗7.5mg组为4.5个月，贝伐单抗15mg组为4.6个月;贝伐单抗组疾病进展或死亡风险明显下降，贝伐单抗7.5mg组下降25％(HR=0.75, p=0.003)，贝伐单抗15mg组下降15％(HR=0.85,p=0.046)。由于E4599试验达到生存期延长的试验终点而得到认可，美国FDA批准贝伐单抗用于晚期非鳞癌肺癌一线治疗，NCCN指南推荐贝伐单抗联合一线化疗方案治疗后，可继续使用贝伐单抗维持治疗。

另外，比较贝伐单抗或培美曲塞或贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗的E5508试验正在进行中，我们拭目以待。

（4）西妥昔单抗

与贝伐单抗一样，西妥昔单抗维持治疗的临床试验也是源于一线联合化疗后的继续维持。这是一个多中心III期临床试验(FLEX)，1125例EGFR阳性的IIIB/IV期患者入组，随机分为西妥昔单抗联合化疗(诺维本/顺铂)组和化疗组(诺维本/顺铂)，共完成6周期化疗;西妥昔单抗联合组没有进展或毒性可耐受患者继续单药西妥昔单抗维持，直至疾病进展或毒性不能耐受;主要终点为生存期(OS)。

西妥昔单抗联合组完成一线治疗中的80％患者接受了维持治疗(241/548例)，结果显示西妥昔联合组生存期延长，分别为11.3个月与10.1个月(HR=0.871, 95％CI 0.762-0.996, p=0.044)，西妥昔单抗的主要毒性为皮疹，3度发生率为10％。亚组分析显示，与高加索人(946例)比较，亚洲人(121例)生存期延长更明显，19.5月与9.6个月;分析原因认为可能是后续亚洲人更多接受了EGFR-TKI治疗，因为与高加索人相比，亚洲人中腺癌、不吸烟和女性占有更多比例。

FLEX试验达到了预期试验目的，西妥昔单抗用于晚期非小细胞肺癌一线联合化疗得到美国FDA批准，NCCN指南推荐在4-6周期诺维本/顺铂联合西妥昔单抗治疗后，可继续使用西妥昔单抗维持治疗。今年世界肺癌大会公布了FLEX试验最新数据，分析发现EGFR表达水平与预后相关，345例高表达患者生存期分别为西妥昔单抗联合组(178例)12.0个月，化疗组(167例)9.6个月(HR=0.73, 95％CI 0.58-0.95, p=0.011)，认为EGFR高表达是生存获益的有效预测因子。

4、药物联合

目前维持治疗的临床试验基本上均是单药维持，有些学者对两药维持治疗也进行了研究。2009年ASCO年会上报道一篇关于贝伐单抗联合厄洛替尼维持治疗的III期临床研究ATLAS试验。ATLAS试验入组1160例III/IV期患者，一线标准含铂两药方案联合贝伐单抗4周期治疗后无进展的患者(768例)，随机分为贝伐单抗联合厄洛替尼组和贝伐单抗联合安慰剂组进行维持治疗，主要终点是PFS。在第2次中期分析时，由于试验达到了主要终点而提前结束。

结果贝伐单抗联合厄洛替尼组较单用贝伐单抗组的PFS更长，分别为4.8个月与3.7个月(HR=0.722,95％CI 0.592-0.881, p=0.0012)。亚组分析结果显示，不同性别、不同吸烟状况的患者PFS均得到延长。两组的不良反应的发生率相近，主要不良反应是皮疹和腹泻。生物标志物分析显示，EGFR表达、EGFR突变以及K-RAS野生型患者靶向药物联合维持治疗的PFS改善更明显。

另一项贝伐单抗联合培美曲塞与单药贝伐单抗或培美曲塞维持治疗的比较研究(E5508)正在进行中。

三、维持治疗面临的问题

首先从上述众多临床试验可以发现，绝大多数维持治疗仅使无疾病进展生存(PFS)延长，而生存期(OS)并未延长。目前引起争议的是PFS能否作为验证晚期肺癌某种治疗手段的主要终点，而不是采用传统的以生存期作为金标准。支持方认为，在晚期肺癌研究阶段，PFS能准确反映某种治疗对疾病的控制，不受其他因素干扰;而OS则会受到很多因素干扰，特别是后续治疗的干扰，会影响对试验治疗手段的准确判断。

反对方则认为，有效的后续治疗或许会导致生存期有稍许不同，但这种影响很小，临床随机试验中生存期的延长应该被作为判断患者临床获益的指标。目前临床上得到批准和NCCN指南推荐的肺癌维持治疗药物，往往是有生存期延长的临床研究试验支持。PFS的延长能否转化为生存受益、仅仅延长PFS是否有意义、不同肿瘤的治疗方法是否应该采用不同的试验标准，这些问题有待于进一步探讨。

其次，纵观维持治疗的临床试验，绝大多数基本上都是维持治疗与安慰剂或观察组比较，并没有与这些药物在二线治疗中的效果进行比较。只有多西他赛试验比较了一线治疗后立即给予(维持治疗)与延迟给予(二线治疗)的效果，认为立即给予能使PFS延长;但这个试验由于后期入组病例数太少，使数据的可靠性大打折扣。

所以用于维持治疗的药物，如果在疾病进展后再作为二线药物给予是否一定劣于立即用于维持治疗仍不清楚。另外临床上发现有一部分患者在有效的治疗后病情会稳定一定时间，这时继续用药可能会导致治疗过度。因此维持治疗的时机把握和目标人群仍需要研究论证。

维持治疗面临的另一个主要问题是疗效与经济效益比。从已获得的临床试验结果看，用于维持治疗效果较好的是化疗药培美曲塞和靶向药物。这些药物虽然副作用较小，维持治疗可以使生存期延长，但突出特点是价格昂贵，靶向药物属自费，普通人难以承受。

昂贵的治疗费用(大约每月2-5万)得到了什么样的治疗效果，可以看一下数据：JMEN试验培美曲塞维持治疗与安慰剂相比，生存期延长2.8个月(13.4月与10.6个月);SATURN试验厄洛替尼维持治疗与安慰剂相比，生存期延长1个月(12.0个月与11.0个月);E4599试验贝伐单抗维持治疗与观察组相比，生存期延长2个月(12.3个月与10.3个月);FLEX试验西妥昔单抗维持治疗与观察组相比，生存期延长1.2个月(11.3个月与10.1个月)。疗效与经济费用的不均衡，以及维持治疗的副反应，虽然多数能耐受，但对生存质量还是有影响，这些因素均是维持治疗难以在临床开展的阻碍。

四、维持治疗的临床选择

目前晚期非小细胞肺癌的治疗指南推荐一线治疗4-6周期后，可选择观察或维持治疗。如果一线治疗结束，决定选择维持治疗时，除了考虑患者的一般状况、患者意愿和经济条件这些主要因素外，在具体药物选择上也要根据患者具体情况合理选择和权衡利弊。

1、化疗药物的选择

2011年NCCN指南推荐(2B类)培美曲塞维持治疗可用于非鳞癌患者继续维持治疗和换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可使生存期延长2.8个月，尤其是非鳞癌患者可使生存期延长5.2个月，所以在选择化疗药物维持时，对于非鳞癌患者，培美曲塞应为首选。

2011年NCCN指南推荐(3类)在一线含铂两药方案化疗4-6周期后，可以考虑多西他赛维持治疗。临床试验显示一线化疗结束后立即给予多西他赛治疗，与疾病进展后延迟给予多西他赛相比，可以延长无疾病进展时间3.7个月(6.5个月与2.8个月)。由于多西他赛维持治疗没有使生存期延长，而且多西他赛副反应相对较大，作为3类推荐没有达成共识，所以在选择上要慎重。

有两项III期临床试验显示，吉西他滨维持治疗与最佳支持治疗或观察组相比，可以使无疾病进展时间延长1.6个月(3.6个月与2.0个月)和2.6个月(3.7个月与2.1个月)，其中一项研究显示生存期有延长趋势(13.0个月与11.0个月)，未达到统计学差异。NCCN指南没有吉西他滨维持治疗的推荐，在临床上应根据患者具体情况慎重考虑。

2、靶向药物的选择

2011年NCCN指南推荐(2B类)在含铂两药方案一线化疗4-6周期后，可以厄洛替尼换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比，厄洛替尼维持治疗使生存期延长1个月(12.0个月与11.0个月)，相对于静脉注射靶向药物，厄洛替尼具有口服方便、副作用低、不需要住院等优点，所以临床上是否采用厄洛替尼维持要根据患者具体情况决定。

由于厄洛替尼生存期延长优势不大，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)今年6月发布指南称，不确定厄洛替尼在其昂贵费用下是否能给患者带来足够获益，故不推荐其用于维持治疗。关于厄洛替尼维持治疗，我们期待更多的临床试验来验证。

贝伐单抗和西妥昔单抗均作为NCCN推荐用于继续维持治疗，由于不是换药维持，一线要与化疗联合4-6周期，非常昂贵的费用、给药的不方便和不能忽视的非血液毒性等，虽然是1类推荐，在我国目前国情下可能只有极少数人能选择。在患者选择上贝伐单抗用于非鳞癌，西妥昔单抗适用于EGFR高表达患者。

有3项临床试验显示，与观察组或安慰剂组相比，吉非替尼维持治疗能延长无疾病进展生存期1.2-2.2个月，有一项研究发现腺癌患者生存期得到延长，我国张力报道的另一项研究分析发现EGFR突变患者的无疾病进展生存期延长非常明显(16.6个月与2.7个月)。虽然试验无生存期获益，由于吉非替尼具有与厄洛替尼同样的优点，并且费用相对更低，所以对于特殊人群，如腺癌、女性和不吸烟等EGFR突变高发人群，吉非替尼维持治疗可以作为一种选择。

综上，晚期非小细胞肺癌维持治疗蹒跚走到现在，虽然取得一些进展，但面临的问题和争议仍然存在。作为一种新的治疗手段，能使预后很差的晚期非小细胞肺癌患者的生存期延长1-3个月，仍然是个值得关注和期待的发展方向。