手把手教你HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

一、Her2与肿瘤的关系

HER2受体(也称c-erbB-2,HER2/neu)基因定位于人染色体17q21,编码产物是分子量为185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白p180,是EGFR家族的成员。Her2单体无活性，Her2异质二聚体可减少细胞内吞降解EGFR，导致EGFR在细胞膜过度表达，导致细胞过度增殖和表型恶性转化。

成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等，并提示预后差。研究发现有30％的乳腺癌患者HER2基因过度表达，这类患者肿瘤恶性程度高、复发和转移发生早、预后差，对某些化疗药物如CMF方案和内分泌治疗有抵抗。

二、如何检测Her2

乳腺癌标本一般先经IHC检测。IHC3+为HER2+，IHC0和1+为HER2-。IHC2+为不确定病例，需应用ISH的方法进一步HER2检测基因扩增状态。IHC2+为10％的浸润癌细胞呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色，或者为≤10％的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。

FISH技术通过荧光标记的DNA探针与细胞核内的DNA靶序列杂交。目前进行HER2基因状态检测的探针为同时含有HER2基因和该基因所在的第17号染色体着丝粒(CEPl7)序列的双探针或仅含有HER2基因的单探针。

(1)当HER2/CEP17比值≥2、0时，为HER2+;HER2/CEP17比值2、0，但平均her2拷贝数/细胞≥6、0时也为her2+。

(2)HER2/CEPl7比值2、0且平均her2拷贝数/细胞4、0时为her2-。

(3)HER2/CEP17比值2、0且平均her2拷贝数/细胞6、0但4、0时为HER2ISH结果不确定。对于ISH结果不确定的病例。需再计算20个细胞核中的信号或由另外分析者重新计数。

三、乳腺癌生物靶向治疗原则

(1)生物靶向治疗药物

A、曲妥珠单抗，Trastuzumab：抗Her2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

B、帕妥珠单抗，Pertuzumab，Perjeta：一种单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。

C、拉帕替尼，Lapatinib：是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。

D、Trastuzumabemtansine(T-DM1)：是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。

(2)HER-2阳性乳腺癌治疗专家建议

2014年美国临床肿瘤学会期间，专家组提出了优选的专家建议即《美国临床肿瘤学会临床实践指南：HER-2阳性晚期乳腺癌系统治疗》。

在该指南中，提出以下共识：

1、推荐Her-2靶向治疗为基础的联合治疗作为一线治疗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗)。

2、如果治疗期间后之后出现病情进展，推荐T-DM1单药作为二线治疗改善患者预后。拉帕替尼联合吉西他滨可应用治疗经蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗无效的Her-2阳性乳腺癌。

3、三线治疗可选择应用T-DM1(之前未应用)或者应用帕妥珠单抗(之前未使用)。

4、Her-2阳性且激素受体阳性患者推荐应用靶向治疗联合化疗或者靶向治疗联合内分泌治疗(在某些特定患者可仅单独应用内分泌治疗)。

(3)Her-2阳性乳腺癌中国患者治疗现状

国外指南推荐化疗加联合靶向，但由于指南中推荐的帕妥珠单抗、T-DM1等药物在我国尚未上市，故在临床工作中，临床医生需结合现实，积极探索联合化疗加单靶向，在指南的框架下为HER-2阳性MBC患者制定个体化的治疗方案。

A、原发肿瘤1cm,淋巴结阳性，激素受体阳性、Her-2阳性乳腺癌患者推荐辅助内分泌治疗联合化疗及曲妥珠单抗靶向治疗。

B、原发肿瘤1cm,淋巴结阳性，激素受体阴性、Her-2阳性乳腺癌患者推荐辅助化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗。

C、联合化疗方案

早期乳腺癌和局部晚期乳腺癌

首选方案：

AC→TH(多柔比星/环磷酰胺→紫杉醇+曲妥珠单抗)方案

密集AC→密集紫杉醇+曲妥珠单抗方案

TCH(多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗)方案

其他方案

AC→多西他赛+曲妥珠单抗方案

多西他赛/环磷酰胺+曲妥珠单抗方案

紫杉醇+曲妥珠单抗

复发性或IV期肿瘤

首选方案：

含紫杉醇±卡铂+曲妥珠单抗方案

多西他赛+曲妥珠单抗方案

长春瑞滨+曲妥珠单抗方案

卡培他滨+曲妥珠单抗方案

使用过曲妥珠单抗复发或IV期患者的首选治疗方案

拉帕替尼联合卡培他滨

卡培他滨+曲妥珠单抗方案

拉帕替尼+曲妥珠单抗方案

如出现骨转移可联合骨保护药物治疗，连续3个化疗方案无效或ECOG体力状况评分3，不再考虑化疗，改用姑息治疗。

D、曲妥珠单抗应用剂量

三周疗法首剂8mg/kg,之后每3周6mg/kg

一周疗法首剂4mg/kg,之后每周2mg/kg

共计52周。

E、曲妥珠单抗应用注意事项

曲妥珠单抗可引起左心室功能不全p心律失常p高血压p症状性心衰p心肌病p和心源性死亡，也可引起症状性左心室射血分数(LVEF)降低。且曲妥珠单抗与蒽环类药物联用时症状性心功能不全绝对发生率最高。

因此，应避免曲妥珠单抗与蒽环类化疗药物同时并且开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。在基线时，3个月、6个月、9个月检测心功能。

出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF:

(1)LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％。

(2)LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％。

(3)4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。

(4)LVEF持续下降(8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。