小细胞肺癌化疗进展

二十多年来，依托泊苷联合顺铂一直是小细胞肺癌 （SCLC） 的标准化疗方案。目前使用的标准治疗方案是：局限期小细胞肺癌使用依托泊苷联合顺铂，早期同步进行胸腔放疗，随后进行预防性颅脑放疗。这一方案是由 1999 年的 INT0096 试验 1 确立的。然而近年，小细胞肺癌化疗标准方案的进展乏善可陈，这不是因为努力不够，而是很多新颖的治疗方案在临床试验中缺少可重复的证据。

研究最广泛的替代方案是伊立替康联合顺铂。来自日本临床肿瘤组（JCOG）的一个随机临床试验 2 的报告使得这一方案吸引了众多眼球，该试验指出针对广泛期 SCLC，伊立替康联合顺铂治疗较依托泊苷联合顺铂治疗对生存率有显著的改善。然而，临床试验的结果却为其大泼冷水，因为该试验未能证实非日本裔广泛期 SCLC 患者使用伊立替康联合顺铂治疗比依托泊苷联合顺铂治疗更有优越性。

此后，两项 Meta 分析结果显示伊立替康可改善患者总生存，伊立替康与依托泊苷孰优孰劣的争论还将延续下去。Kaoru Kubota 博士及其同事们在柳叶刀肿瘤发表了一篇 3 期结果的报告，在一项纳入 281 名日本局限期 SCLC 患者的随机试验里，患者初始使用依托泊苷联合顺铂同时采用加速超分割胸部放射治疗 （AHTRT），而后分别予以伊立替康联合顺铂和依托泊苷联合顺铂的巩固治疗。

既往 JCOG 研究对广泛期 SCLC 的几种治疗方案进行了比较，与之相比，本试验未能证明伊立替康联合顺铂 VS 依托泊苷联合顺铂方案之间的整体存活率有显著差异。

在 1 期和 2 期试验中分别对局部晚期肺癌使用伊立替康联合顺铂的效果进行了探索。考虑到伊立替康有放射增敏剂的特性，初步研究中尝试使用伊立替康联合顺铂，同步进行胸腔放疗。（出于安全性考虑，该方案改为伊立替康联合顺铂用作诱导治疗或巩固治疗，在依托泊苷联合顺铂和胸腔放疗之前或之后进行评估。）此外，两项 2 期研究结果显示，目前 JCOG 试验使用相同的治疗方案呈现出合理的治疗效果，依托泊苷联合顺铂同步加速超分割胸部放射治疗 （AHTRT） 为一个治疗周期，序贯伊立替康联合顺铂治疗三个周期。

重要的是，这些试验与 INT0096 使用依托泊苷加顺铂并联合 AHTRT 进行四个周期治疗后的总生存期没有显著不同，中位总生存期分别是 20 个月和 23 个月 VS 23 个月；两年后，研究中的患者存活率分别是 41％ 和 49％VS 47％。

在回顾分析中，研究者认为这些发现预示着 JCOG 试验的结果呈阴性，并提示临床研究者应提高 2 期试验阳性结果的标准。在对既往 2 期试验结果进行综合分析时，可认为当前期试验的最佳结局是总生存期改善达到临床统计学意义的边缘值。

为什么该项研究未能证明伊立替康联合顺铂有任何改善？最可能的解释是，尽管有之前的 JCOG 研究和最近的 Meta 分析，伊立替康联合顺铂治疗的疗效较依托泊苷联合顺铂方案并无实质的优越性。本研究中所应用到的药物治疗方案，与 JCOG 用于治疗广泛期 SCLC 的方案，除了分期不同外其他都是相同的，受试人群的入选标准基本一致，都纳入了 70 岁以下的患者。

目前的试验显示的临床结果是：伊立替康联合顺铂治疗比依托泊苷联合顺铂治疗的毒性更大。数据显示由于伊立替康联合顺铂治疗的毒性较大，因此可接受的剂量强度较低，终止治疗的患者占很大比例。重要的是，既往关于广泛期 SCLC 的 JCOG 试验的中期分析显示出阳性结果，因此试验被提前终止，而小样本量的少数患者出现的有利结果可能导致误导性的结论。

JCOG 试验开始于 11 年前的 2002 年。一项旨在比较两种细胞毒性化疗药物疗效的试验在当今以基因组学为基础的个体化医学时代还有其意义吗？拓扑异构酶 I 和 II 还能成为未来药物的靶点吗？不幸的是，今天细胞毒素化疗药物依然是小细胞肺癌标准治疗必不可少的一部分，对治疗方案的选择依然是一大临床难题。小细胞肺癌的许多分子靶点早已确定，然而迄今为止，关于这些靶点的治疗策略在临床试验中并未取得可喜的成果。

目前，SCLC 进入了广义的基因分析时代，将会有更多的试验利用基因分析的方法探索新的治疗手段。这是未来的希望。然而，目前的现实是即使有最好的治疗方案，也只有 1/3 的局限期 SCLC 患者生存期超过 5 年。尽管如此，依托泊苷联合顺铂四个周期加早期同步进行胸腔放疗，仍然是治疗局限期 SCLC 患者的标准化疗方案。