MRSA肺炎的诊治

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)是引起医院获得性和社区相关性感染的重要原因[1]，自1961年首次发现MRSA以来[2]，其分离率不断增加，据2009年中国CHINET细菌耐药性监测报告，我国10省市14家教学医院临床分离出的4114株金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)中MRSA比例高达52.7％[3](2010年的情况类似，4452株金葡菌中MRSA的比例为51.7％)。MRSA已知是医院获得性感染最重要的革兰阳性球菌，国外已有报告对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistant staphylococcus aureus，VRSA)，而更为令人震惊的是近年来世界各地发现了致病力极强的社区获得性MRSA，防治形势极为严峻。MRSA肺炎是临床最为常见的感染类型之一，其诊治面临极大的挑战，需要引起大家的重视。

【定义】

呼吸系统MRSA感染主要有社区相关MRSA肺炎(Community-Associated MRSA Pneumonia)和医院相关MRSA肺炎(Hospital Associated MRSA Pneumonia)，后者包括呼吸机相关肺炎(Ventilator-Associated Pneumonia，VAP)、医疗护理机构相关肺炎(Healthcare Associated Pneumonia，HCAP)。

社区相关MRSA肺炎(CA-MRSA肺炎)：又称为社区获得性MRSA肺炎(Community-Acquired MRSA Pneumonia)，是指肺炎患者在门诊或入院48h内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史[4,5]。

医院相关MRSA肺炎(HA-MRSA肺炎)：又称为医院获得性MRSA肺炎(Hospital-Acquired MRSA Pneumonia)，是指患者入院时不存在、入院48h后发生的由MRSA引起的肺实质炎症，是MRSA肺炎的主要表现形式。VAP是HAP特殊形式，是指气管插管48-72h后发生的肺炎。医疗护理机构相关肺炎(HCA-MRSA肺炎)是指在下列人群中发生的肺炎：①近90天内曾住院≥2次者;②长期居住在护理院或慢性病护理机构者;③近30天内接受过静脉治疗(抗生素、化疗药物)、伤口处理者;④在医院或血液透析门诊部接受透析治疗者[6,7]。

近年来，逐渐形成共识，社区相关和医院相关性MRSA肺炎的区分要点不是杀白细胞素(PVL)基因，而是发病的场所。但由于患者和病原菌在医院与社区之间的不断流动，CA-MRSA可由患者带入医院并可以导致院内暴发，HA-MRSA也可以由MRSA感染或定植的患者带到社区并引起传播，MRSA社区和医院获得性菌株的区别日渐模糊，仅从临床和流行病学上来区分两者是困难的，因此有人主张采用社区发病MRSA(Community Onset-MRSA，CO-MRSA)和医院发病MRSA(Hospital Onset-MRSA，HO-MRSA)的名称，不强调菌株表型的差异[8,9]。

【诊断】

呼吸道中的金葡菌，可以无症状寄殖，也可以引起重症肺炎，结果取决于患者、环境和细菌三者之间的相互影响。

有下列情况之一者应提高对CA-MRSA引起CAP的警惕：2岁的婴儿，参与身体密切接触体育运动项目(如橄榄球)的运动员，注射毒品者，男性同性恋者，服兵役者，居住在教养院、民居或避难所中的人群;家畜、宠物饲养者及养猪的农户;已知有CA-MRSA寄植或近期曾去流行区的历史，近期与CA-MRSA感染或寄植者有接触;属于CA-MRSA寄植率增加相关的人群;流感并发或流感后肺炎;以前有反复发生的疖或皮肤脓肿病史或家族史(在过去6个月内发生≥2次)[4]。

CA-MRSA感染引起的CAP常见以下表现：好发于健康年轻人，多有流感样前驱症状;可以很快出现严重的呼吸症状，包括咯血、低血压和高热(体温39℃);表现为迅速进展的肺炎并发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS);白细胞明显升高或减少，CRP升高;胸片显示多叶浸润并可有空洞。某些患者可发生败血症休克、呼吸衰竭，甚至需要入住ICU接受通气和循环支持[4,5,8]。

金葡菌肺炎的胸部影像学改变没有特异性。金葡菌CAP的早期表现为小灶性浸润，但可在数小时内迅速进展，可为单侧实变或双侧浸润。与HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有PVL，所以感染后肺部影像学还可能出现空洞，以及胸水、气囊肿和气胸等。但在HA-MRSA肺炎和VAP，影像学特征就缺少上述特征性，在患者的病情非常严重、影像学改变进展迅速、对恰当的抗生素治疗反应迟缓时，应考虑MRSA感染的可能。

确诊金葡菌肺炎需要有病原学依据。气管分泌物的培养结果对诊断的参考价值不如支气管肺泡灌洗液。推荐采用非气管镜引导的盲法支气管肺泡灌洗来建立微生物学诊断，优点是诊断速度快、花费少、侵袭性小。血培养对继发性肺炎的诊断价值较高，如对继发于感染性心内膜炎、椎间盘炎等的肺炎诊断阳性率高(90％)，但对原发性肺炎的诊断阳性率不高(20％)。VAP患者血培养的阳性率(24％~36％)高于HAP患者(5％~15％)。由于金葡菌常存在于正常人的上呼吸道分泌物中，且患者血培养常显示阴性，所以在应用抗生素前充分获得除痰以外的其他呼吸道标本(如气管内标本或胸水)对明确诊断非常重要。

对分离出的细菌应根据药敏实验鉴别甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(Methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA)与MRSA，这一点非常重要，因为抗生素的选择可以决定临床治疗是否有效。HA-MRSA不仅对甲氧西林和所有β内酰胺类耐药，而且对其他许多抗生素耐药。而CA-MRSA通常仅对β内酰胺类耐药，对多数其他抗生素敏感。需要注意的是，随着时间的推移，CA-MRSA可获得HA-MRSA的耐药基因，则常规抗生素敏感性实验将难以区别[4,5]。

【经验性治疗指征】

1. CAP：一般说，CAP经验性抗菌治疗主要针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和非典型病原体。借鉴国际经验，对于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者，在痰和/或血培养结果得出前，推荐进行经验性抗MRSA治疗，严重CAP的定义为肺炎伴如下情况之一：①需进入ICU治疗;②胸部影像学有坏死或空洞浸润;③伴有脓胸[1]。

2. HAP：近年来，HA-MRSA的流行病学发生了变化：一是由MRSA引起的感染比例不断增加，二是需要通气支持的患者增多，由MRSA引起的VAP则预后更差。因此，凡肺炎患者具有下列危险因素时需要考虑加用抗MRSA治疗：①长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院或长期护理机构的患者，或近90天内曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者;②年龄≥65岁;③晚发性VAP，特别是机械通气治疗≥7天;④近3月内接受抗菌药物治疗史，特别是应用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类;⑤流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎;⑥下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌;⑦严重脓毒症或脓毒症休克[6,10]。

【抗菌药物治疗】

万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、克林霉素单药，以及与利福平、磺胺甲f唑等以不同的组合和剂量治疗MRSA肺炎获得了不同程度的成功。

对于HA-MRSA或HCA-MRSA肺炎，或CA-MRSA肺炎，推荐静脉应用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺治疗。剂量与用法：①万古霉素：成人剂量：通常为1g(或15~20 mg/kg)，静脉，q12h，要求谷浓度达到15㎍⁄ml~20㎍⁄ml，特别是治疗HAP(含VAP)。美国IDSA临床实践指南推荐对于肾功能正常患者，剂量为15~20

mg/kg/次(实际体重)，单次剂量不超过2g，q8~12h;对于严重感染，可予25~30 mg/kg(实际体重)负荷剂量，供同道们参考。儿童剂量：40 mg/kg/d，静脉，4个月~5岁，分次，q6h;2~18岁，分次，q8h;或15mg/kg/次，静脉，q6h。万古霉素谷浓度是指导剂量调整最精确和最实用的方法，有条件应在第4次或第5次给药之前，测定血药浓度稳定状态下的血药谷浓度。②替考拉宁：成人剂量：负荷剂量400 mg(或6mg/kg)，静脉，q12h，前3个剂量;维持剂量400 mg(或6mg/kg)，静脉，qd。儿童剂量：2月以上的儿童，负荷剂量为10mg/kg，静脉，q12h，前3个剂量;维持剂量：严重感染和中性粒细胞减少者10 mg/kg，中度感染者6 mg/kg，静脉或肌肉注射，qd。小于2个月的婴儿：第1d负荷剂量为16mg/kg，只用一剂;维持剂量：8 mg/kg，qd，静脉滴注时间不少于30分钟。③利奈唑胺：成人剂量为600mg，静脉或口服，q12h。12岁以下儿童剂量为10mg/kg，静脉或口服，q8h，总剂量不超过600mg/次[1,11]。

疗程根据感染的严重程度7~21d，但中重度肺炎通常疗程需要2~3周，最长可用至28d。如果同时有心内膜炎和/或骨髓炎，疗程需要4~6周。值得注意的是我国MRSA分离株主要是HA-MRSA分离株，对红霉素、克林霉素耐药率高，不建议用于MRSA感染的治疗[1,6]。

对于并发脓胸的MRSA肺炎患者，抗MRSA治疗的同时应进行胸腔引流。营养支持，对症处理对于治疗也是非常重要的。

最近的荟萃分析结果显示利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁治疗MRSA肺炎，包括临床治愈率、微生物清除率、总病死率等方面均无明显差异。

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