结直肠癌的发病与很多因素，如饮食习惯、遗传，结肠炎症等有关。
1、饮食因素：如高脂肪低纤维饮食；动物蛋白、食物中亚硝胺及其衍生物含量高；摄入酒精；油炸食品；维生素A、C、E及微量元素硒缺乏等。在大肠癌发病中饮食因素被认为是极为重要的因素。在美国，上世纪50年代起倡导改变饮食习惯导致大肠癌发病趋势下降同样证实了这一点。而与之相对的，在我国随着人民生活水平的日益改善，国人的饮食习惯也发生了巨大变化，高脂、高蛋白、高热量的食物在菜谱中日益增加。这也是我国结直肠癌发病率不断上升的原因这一。
2、大肠的某些良性病变：如慢性溃疡性结肠炎、大肠腺瘤、家族性结肠腺瘤病、血吸虫病、大肠息肉等。患慢性溃疡性结肠炎超过10年者发生结肠癌的危险性较一般人群高数倍，这是因为，肠道内的反复炎症，对肠道粘膜细胞是一种慢性刺激，这种刺激久而久之就会导致粘膜细胞的生长失去控制，发生恶变。存在大肠息肉的患者也一样，其发生大肠癌的相对危险度是无息肉者的22倍，因为息肉本身虽然是良性的，但是息肉可能会恶变。
3、遗传因素：据估计约20%的大肠癌病人中遗传因素可能起重要作用，如家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性结直肠癌是最常见的遗传性大肠癌。研究发现，大肠癌患者的子女患大肠癌的危险性比一般人高2-4倍，约10%-15%的大肠癌发生在一级亲属中有大肠癌病史的人群中。
4、职业因素与卫生习惯：缺少体力活动可增加患结肠癌的危险性。但一般不认为大肠癌是一种职业病。
