恶性肿瘤骨转移治疗进展

骨骼是恶性肿瘤最常见转移部位之一，骨转移瘤的发生率比原发性骨肿瘤高，且多为多发性骨转移。癌和肉瘤都可以转移到骨骼，其中由癌引起的骨转移更常见，约占80％~90％。引起骨转移的常见肿瘤有乳腺癌(65％~75％)、前列腺癌(65％~75％)、甲状腺癌(60％)、膀胱癌(40％)、肺癌(30％~40％)、肾癌(20％~25％)和恶性黑色素瘤(14％~45％)等。

肿瘤发生骨转移提示肿瘤已经进展至晚期，所以骨转移瘤的治疗原则是缓解疼痛，预防和治疗病理性骨折，改善生活质量，延长生存期。

手术治疗最主要的目的是治疗和防止病理性骨折，常用方法有肿瘤祛除、骨水泥填塞、内固定、外固定等。化学治疗既对原发肿瘤病灶有治疗作用，还对转移病灶（包括骨转移病灶）产生治疗作用，其治疗效果取决于肿瘤对化疗药物的敏感程度。放射治疗主要用于单发的骨转移病灶的治疗，控制局部病变发展，减轻症状，局部疼痛控制有效率可达70％以上。

（一）双膦酸盐药物的应用：

双膦酸盐药物是治疗癌症骨转移的最常用的一类药物，因其疗效确切，副作用小而成为治疗和预防癌症骨转移的首选方法。双膦酸盐药物分为不含氮的和含氮的两种，不含氮的双膦酸盐在细胞内代谢，产生具有细胞毒性不被水解的三磷酸腺苷类似物。含氮的双膦酸盐可以抑制蛋白质修饰，抑制甲醛戊酸生物合成通路，抑制破骨细胞介导的骨吸收。含氮的双膦酸盐药物对骨吸收具有更强大的抑制作用。双膦酸盐药物治疗癌症骨转移的机理主要是抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞的活性，阻止骨质吸收，缓解骨痛，延缓骨并发症的发生。常用药物有氢甲双膦酸二钠（骨膦）、帕米膦酸二钠（阿可达），依班膦酸钠(艾本)和唑来膦酸（择泰）等。虽然几代药物的活性相差很大，但治疗骨转移瘤，缓解骨痛的有效率比较接近，约为53％~70％。

择泰是2005年在我国新上市的新一代含氮双膦酸盐类药物，作用强大，使用方便，对多种肿瘤引起的溶骨型、成骨型和混合型骨转移均有比较好的疗效。唑来膦酸对缓解骨痛有明显的疗效。多事件分析结果显示，唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移疗效优于帕米膦酸二钠，可有效延缓骨骼相关事件的发生。

关于应用双膦酸盐治疗癌症骨转移的疗程尚无一致意见，一般主张每3~4周给药1次，然后根据患者的病情变化和经济承受能力确定疗程。国外临床研究的疗程达21~24月。用于预防骨转移时疗程则更长。国内情况不同，临床实际治疗中主要的影响因素还是患者的经济状况，但至少应该用两次以上才好评价疗效。

双膦酸盐治疗的主要的不良反应包括发热、寒战、恶心、呕吐、腹泻、全身不适、低血钙等。一般都比较轻，给予对症处理即可。应用双膦酸盐治疗时应配合应用钙剂和维生素D，并注意检测血清肌酐水平变化，发现肾功能减退时应暂时停药。

（二）放射性核素治疗

其原理是利用亲骨性放射性物质进行体内辐射治疗，所以又称为内照射治疗。常用的药物有153Sm-EDTMP、89Sr、32P等。

153Sm是应用较早的内照射核素，它主要发射b射线，直接或间接（通过电离辐射作用）杀伤肿瘤细胞。153Sm还发射g射线，用于病灶的复查，EDTMP 对骨转移病灶有较强的亲和力和较高的特异性，并对骨肿瘤组织中的破骨细胞有抑制作用。注射153Sm-EDTMP后，60％浓集于骨骼，非骨组织分布不到2％。153Sm半衰期短，可一次给予较大剂量，疗效出现早，但维持作用时间也短，大约1~2个月重复治疗一次，连续治疗5~6次为1个疗程，骨痛治疗有效率60％~80％。

放射性核素锶89是一种比较新的、有效的骨肿瘤的内照射治疗剂。89Sr发射纯b射线，能量为1.46MeV，半衰期为50.6天。注入体内以后，70％以上能集聚于骨，在骨转移瘤的浓聚量更高，达正常骨的3倍以上。89Sr产生的b射线，通过对病灶进行集中照射，使瘤体缩小、破坏，骨皮质张力减低；另一方面通过减轻溶骨作用从而减少瘤体致痛物质的产生而达到止痛目的。与153Sm-EDTMP相比，89Sr发射纯b射线，辐射剂量小，对骨髓的抑制作用更小，对周围人员影响小，便于在病房治疗。89Sr物理半衰期长，在体内的有效作用时间也长，可达3~6个月，可大大减少患者来医院治疗的次数。但89Sr治疗的价格也比153Sm-EDTMP高的多。章必成等对49例多发性骨转移癌患者进行 Sr内照射治疗，骨痛缓解的总有效率为77.6％ ，可使患者生活质量明显改善，血钙及ALP降低，且无明显的毒副反应。

近几年，188Re用于治疗癌症骨转移，并成为国内外核医学研究的热点之一。188Re是以无载体的形式从188w－188Re发生器上用生理盐水淋洗得到的高铼酸钠((Na188ReO4)溶液。188Re发射的b射线能量为2.12Mev，在软组织中的射程为3mm，对周围组织损伤小，物理半衰期为16.9h。同时还发射能量为155key的g射线，适宜于显像以及追踪其在组织内的分布变化。

188Re的辐射作用一方面可直接引起生物大分子的损伤导致细胞凋亡，另一方面还可电离水分子，产生过氧化氢等氧自由基，间接加速细胞凋亡。在治疗骨转移癌方面，研究最成熟的是188Re标记的1-羟基一亚乙基一1，1一二膦酸盐( 188Re-HEDP)。HEDP为亲骨性的二膦酸盐化合物，参与骨盐的代谢，抑制溶骨反应，浓聚于骨骼代谢旺盛的部位，特别浓聚于骨转移灶。188Re-HEDP主要经泌尿系统排泄，在肝、甲状腺和肺等脏器摄取的放射性可以忽略。188Re是一种理想的治疗骨转移癌的放射性核素，188Re-HEDP具有较好的理化性质和生物特性。Liepe等将188Re,186Re和89Sr治疗骨转移癌的疗效进行比较，结果所有 188Re治疗组患者的生活质量得到了提高且无明显的骨髓抑制，186Re和89Sr治疗组有83％的患者生活质量都得到了不同程度的提高，但有相当一部分患者出现白细胞、血小板下降。桑士标等报道用 188Re―HEDP治疗骨转移癌患者，止痛总有效率为83.7％；治疗后骨转移灶消失或缩小的总有效率为23.7％。

放射性核素治疗可在用药后24~48小时产生疗效，维持1~6月。放射性核素治疗的主要不良反应是骨髓抑制。所以，与化疗、放疗等配合应用时应特别注意骨髓抑制情况。

除了上述药物和方法以外，降钙素，一些中药如榄香烯乳、艾迪注射液等也对骨转移瘤有一定的疗效。

在进行疗效判定时，症状、MRI、CT、核素检查等都有一定的价值。对于溶骨型骨转移瘤，病灶破坏区缩小，周围出现硬化边或硬化边增厚，核素浓聚区减少或减低，MRI T2加权像信号减低等，都说明治疗有效。

肿瘤的治疗需要多学科的密切协作，骨转移瘤的治疗是肿瘤综合治疗的重要内容，所以不能只单一应用一种方法，也不能只重视骨转移瘤而忽视原发肿瘤和其它部位转移瘤的治疗。治疗骨转移瘤的方法很多，临床上更重要的是医生应该根据患者的具体情况，合理地选用手术、化疗、放疗、核素治疗、双膦酸盐药物、止痛药物等不同的治疗方法，最大限度地减轻患者的痛苦，提高生存质量，延长生存期。