脾脏肥大与各种感染、肝硬化、心包炎、血液疾病等因素有关。首先当身体上出现了各种急慢性感染时，会导致炎性细胞浸润，对淋巴系统造成影响，而脾脏本身是属于人体最大的淋巴系统，因此会诱发脾脏肥大，常见的感染性疾病包括败血症、伤寒、疟疾等。其次肝硬化在进入中晚期时会导致患者的门静脉扩张，甚至还会形成脾经脉血栓，部分人会因此而造成脾脏肥大。然后部分心包炎的患者是属于狭窄性心包炎，这类患者会导致脾脏出现淤血，引起脾脏肥大。最后脾脏具有储存血液、造血的作用，在人体患有一些血液疾病时，比如白血病、溶血性贫血等，会因为脊髓的造血功能受到损伤，因此脾脏恢复造血功能，而逐渐诱发脾脏肿大。
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