对于非淋菌性尿道炎，应首选大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、多西环素等。因为非淋菌性尿道炎通常由支原体和沙眼衣原体感染引起，对大环内酯类抗生素比较敏感，治疗的效果较好。另外，喹诺酮类抗生素也可以有效治疗非淋菌性尿道炎，比如左氧氟沙星、奈诺沙星等。
对于反复发作、药物治疗无效的患者，通常会进行分泌物的细菌培养，明确致病微生物对哪种抗生素最敏感，再根据细菌培养的结果，选择更有效的抗生素。
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