诊断新生儿梅毒先要根据病史，就是母亲应该是否为活动性的梅毒患者而定，还有就是根据临床表现，包括身上有梅毒特征性的皮疹、肝脾肿大等症状，再就是影像学的检查，比如骨干垢端的X线检测，发现有线状低密度影等异常，也要怀疑梅毒的可能。
另外，就是通过梅毒血清学检查来最终的确诊，如果查到有特异性的梅毒抗体阳性，梅毒的快速血浆反应素试验也是阳性，而且滴度比较高，也要考虑是新生儿梅毒。如果是孩子的心磷脂抗体滴度高于母亲，当时就可以确诊。如果低于母亲，还要密切观察，如果是持续到18个月这些抗体仍不消失或持续的增高，也可以确诊先天性梅毒。
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