慢性丙型肝炎直接抗病毒药物的临床应用

针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物研究得到了迅速发展，这些药物被统一命名为直接作用抗病毒药物（directly acting antivirals, DAAs），包括非结构蛋白（non-structural, NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等[1]。NS3/4A蛋白酶抑制剂抗病毒效果较强，但为基因1型特异性，耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5A蛋白抑制剂抗病毒效果较强，可针对基因1型和4型，但耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂抗病毒活性为中度，为基因1型特异性，耐药屏障较低；核苷类似物抑制剂抗病毒效果较强，可针对多种基因型，耐药屏障较高，药物相互作用较少。

2011年以来，以上三类药物中的多种药物已陆续在美国和欧洲等地上市，在临床试验和实践中都取得了比较好的疗效。本文对已经上市的DAAs的临床应用方案、适用人群及疗效进行简要阐述，并介绍DAAs治疗在特殊人群中的应用进展。

1.1 simeprevir simeprevir必须与聚乙二醇干扰素（pegylated interferon, Peg-IFN）α和利巴韦林（PR）联合使用，且仅适用于基因1型和4型患者。具体的给药方案为：Peg-IFN α（1次/d）+利巴韦林（75 kg和≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）+simeprevir（150 mg 1次/d）联合治疗12周，之后对于初治以及既往PR治疗复发的患者再单独应用PR治疗12周（总疗程24周）；对于既往PR治疗部分应答或无应答者应再治疗36周（总疗程48周）。对于经直接测序检测到基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的基因1a型患者，不采用该联合方案。不过，我国丙型肝炎患者中基因1a型仅占1.4％左右，因此受此变异影响不大[5]。我国和韩国Ⅲ期临床试验数据显示，初治基因1型患者采用该方案的持续病毒学应答（sustained virologic response, SVR）率为91％，且耐受性良好；白细胞介素28B基因型CC患者SVR率为94％，非CC型患者为79％；METAVIR评分为F4的5例均获得了SVR[6]。

以该三联方案治疗的患者如在治疗第4、12或24周时，采用灵敏试剂检测HCV RNA（检测下限为15 IU/ml）为阳性，应停止治疗，更换为包括另一种DAAs的含干扰素（interferon, IFN）的治疗方案，或者不包括蛋白酶抑制剂的无IFN治疗方案。如患者出现皮疹和间接胆红素升高但不伴ALT升高，可能与simeprevir相关。

1.2 sofosbuvir 接受sofosbuvir治疗的患者，应定期监测肾功能。

1.2.1 sofosbuvir+PR sofosbuvir+PR联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为：Peg-IFN α（1次/d）+利巴韦林（ span=75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）+sofosbuvir（400 mg，1次/d），治疗12周。国外数据显示采用该方案基因1型初治患者总SVR率为89％，基因1a型为92％，而基因1b型为82％[7]；既往PR治疗失败的基因1型患者SVR率预计为78％[8]。基因2型肝硬化和（或）经治患者可选择此方案。

1.2.2 sofosbuvir+利巴韦林联合治疗 sofosbuvir和利巴韦林联合使用，适用于基因2型和3型患者。给药方案为：sofosbuvir（400 mg，1次/d）+利巴韦林（ span=75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）。基因2型患者疗程为12周，但是肝硬化尤其是肝硬化经治患者，疗程应延长至16~20周。该方案治疗基因2型患者总体SVR率为95％，无肝硬化患者可达97％，而肝硬化患者为83％[7]。基因3型患者疗程为24周，非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94％，非肝硬化经治患者为87％，而肝硬化经治患者SVR率仅为60％，因此基因3型肝硬化经治患者不建议选择此方案[9]。

1.2.3 sofosbuvir+simeprevir联合治疗 sofosbuvir和simeprevir联合治疗适用于基因1型和4型患者。给药方案为：sofosbuvir（400 mg，1次/d）+simeprevir（150 mg，1次/d）联合治疗12周。肝硬化患者加用利巴韦林，对利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。国外数据显示该方案治疗基因1型SVR率为93％～96％[10]。

1.2.4 sofosbuvir+daclatasvir联合治疗 sofosbuvir和daclatasvir联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为：sofosbuvir（400 mg，1次/d）+daclatasvir（60 mg，1次/d）联合治疗12周。但是基因1、4、5和6型肝硬化患者加用利巴韦林，利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。基因3型肝硬化患者疗程延长至24周同时加用利巴韦林。国外一项Ⅱb期临床试验数据显示基因1型患者SVR率为95％～100％[11]。

1.3 sofosbuvir/ledipasvir复合片剂 sofosbuvir/ledipasvir适用于基因1、4、5和6型患者，给药方案为：sofosbuvir（400 mg）/ledipasvir（90 mg）复合片剂（1片，1次/d）。无肝硬化患者疗程12周，代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周。如利巴韦林禁忌或不耐受，则不使用利巴韦林，但是疗程延长至24周；如为代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答因素，应联合利巴韦林且疗程延长至24周。基因1型无肝硬化且基线病毒载量较低的（HCV RNA 6×10^6 IU/ml）初治患者可考虑缩短疗程至8周。国外数据显示该方案治疗基因1型患者总体SVR率为93％～99％[12-14]。

1.4 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂和dasabuvir

1.4.1 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+利巴韦林联合治疗 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂（2片，1次/d）联合利巴韦林（ span=75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）用于基因4型患者，无肝硬化患者疗程12周，肝硬化患者疗程24周[15]。

1.4.2 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+dasabuvir联合治疗 aritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂（2片，1次/d）+dasabuvir（250 mg，1次/d）联合治疗适用于基因1型患者。基因1b型无肝硬化患者疗程12周，不联合利巴韦林；基因1b型肝硬化患者疗程12周，且联合利巴韦林；基因1a型无肝硬化患者疗程12周，且联合利巴韦林；基因1a型肝硬化患者疗程24周，且联合利巴韦林。国外数据显示使用该方案治疗基因1型患者总体SVR率为91％～100％[16-20]。

DAAs治疗过程中应对患者进行疗效和安全性监测。疗效监测主要检测HCV RNA，应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂（检测下限15 IU/ml），在治疗基线、第4周、第12周、治疗结束时、治疗结束后12或24周检测HCV RNA。由于利巴韦林的致畸作用，育龄期妇女和（或）其伴侣必须在使用利巴韦林时以及停药后6个月采用有效的避孕措施。如果可能的话，HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者换为具有较少相互作用的合并用药。

2 DAAs在特殊人群的临床应用

Peg-IFN因为不良反应限制了在很多特殊人群中的应用。DAAs服用方便，不良反应较少，已经在特殊人群中获得了应用，并且取得了较好的抗病毒效果，但病毒的清除对于患者中长期预后的影响还待进一步研究证实。

2.1 基因1/4型失代偿期肝硬化和肝移植患者DAAs的治疗 SOLAR-2研究纳入329例基因1/4型失代偿期肝硬化和（或）肝移植后复发患者，按1:1比例随机分为12周和24周sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林治疗组，主要疗效终点为停药12周SVR率（SVR12）[21]。非肝硬化（F0~F3）和代偿性肝硬化（CTP A级）组以及失代偿性肝硬化（CTP B+C级）组治疗12周和24周的SVR12分别为95％、98％和85％、88％；基因1型CTP B+C组治疗12周和24周的SVR12分别为88％和89％；基因4型CTP B+C组12周和24周SVR12分别为57％和86％。随访4周时31例（35％）由基线时的CTP B减轻为CTP A，20例（48％）由基线时的CTP C减轻为CTP B。发生严重不良事件F0~F3和CTP A组为24例，3例认为与治疗有关；CTP B+C组为45例，6例认为与治疗有关。

无论患者的肝移植状态，sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林在晚期肝病患者中可获较高SVR12，且安全性和耐受性良好。对基因1型患者，12周和24周治疗SVR12无明显区别。

2.2 基因1/3型失代偿期肝硬化患者DAAs的治疗 一项研究纳入了467例基因1/3型失代偿期肝硬化患者，252例接受sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林治疗12周，172例接受sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林治疗12周，43例未应用利巴韦林[22]。在基因1型患者中，sofosbuvir/ledipasvir+利巴韦林组、sofosbuvir/ledipasvir组、sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林组、sofosbuvir+daclatasvir组的SVR12分别为86％、81％、82％、60％；基因3型患者中，4组SVR12分别为59％、43％、70％、71％。92例（41.8％）MELD评分改善＞2，23例（10.5％）MELD恶化＞2。共有119 例发生175次严重不良事件，78.9％可能与肝脏疾病和（或）HCV治疗有关。在失代偿期肝硬化患者中，sofosbuvir联合ledipasvir或daclatasvir对基因1型或3型失代偿期肝硬化患者有抗病毒效果，40％患者肝功能改善。

2.3 失代偿期肝硬化患者应用DAAs的中期报告 一项研究纳入253例肝硬化和MELD评分≥10分的患者，评估DAAs的疗效和安全性，216例完成治疗及12周随访[23]。基因1型患者中，Sofosbuvir+利巴韦林组、Sofosbuvir+simeprevir组、Sofosbuvir+simeprevir+利巴韦林组的SVR12分别为52％、74％、66％。基因2型和3型患者Sofosbuvir+利巴韦林治疗，SVR12分别为81％、39％。基因1、2、3 型的复发率分别为26％、7％、46％。共有44例发生严重不良事件，其中16例肝脏失代偿，10例感染，3例死亡（1例无特殊、1例死于肝衰竭、1例死于休克），12例在治疗过程中接受肝移植。肝硬化和MELD评分≥10分的患者可安全口服DAAs，基因1、2、3型SVR12分别为52％~74％，81％、39％。SVR阴性预测指标为基因1a型和较高的胆红素，而较高水平的白蛋白与良好预后有关。

2.4 基因1型肝移植后复发患者 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+dasabuvir+利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎肝移植后复发患者[24]，34例无肝纤维化或轻度肝纤维化接受治疗24周，治疗基线时以及治疗中利巴韦林剂量的调整由研究者决定。主要研究终点是SVR12。97％（33例）获得SVR12并持续至治疗结束后24周。最常见的不良事件为乏力、头痛和咳嗽。5例（15％）须使用促红细胞生成素，无一例需输血。治疗中监测钙调磷酸酶抑制剂水平，未发生移植排异。该研究纳入患者的肝脏纤维化程度较轻，所有患者都在移植后1年才治疗，无移植后早期急性快速进展患者，这也是应答率高的原因之一。该研究中患者使用的免疫抑制剂仅限于他克莫司和环孢素。

3 结 语

以上治疗为失代偿期患者带来新选择，由于失代偿肝硬化患者对Peg-IFN+利巴韦林不耐受，因此应用DAAs是抗病毒治疗上的突破。在肝移植供体短缺的时代，上述治疗方案可提高丙型肝炎肝硬化失代偿和肝移植术后患者的生活质量，为减少总体医疗需求和成本等提供新的可行方案，在一定程度上改善预后。

总之，多类别DAAs的上市引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局，获得了很好的疗效，且安全性良好，为难治性丙型肝炎、存在IFN和利巴韦林治疗禁忌证或不能耐受者提供了可以选择的治疗方案，也为失代偿期肝硬化、器官移植、免疫抑制状态等特殊人群的抗病毒治疗带来了新希望。