医生要向精准医学发展

精准医学计划，将分两步走，第一步侧重于癌症的预防、诊断和治疗；第二步全面推广于各种疾病。那么现阶段的美国医学界，精准医学在医疗实践中是一种什么状态？本文将根据我在美国临床学习和工作的经验，侧重介绍基因学在临床工作中的应用。

精准医学在国外也处于起步阶段。现在请专家参加所在医院个体化治疗中心的临床讨论会，感受到精准医学正处于不断发展中。精准医学的目标是根据患者的基因谱、环境和生活习惯进行个体化、精准化治疗。当前精准医学所涉及的学科和疾病众多，分子基因学诊断和染色体分析为关键工具。从方法/方式角度，基因检测包括单基因检测、基因panel（组件）和全外显子测序；染色体分析包括传统染色体分型和高通量染色体芯片技术。从疾病角度，精准医学渗透到疾病的预防、诊断和治疗。

精准医学在常见病中的应用

分子诊断技术的成熟使我们能够依据患者基因学的不同，对目前为数不少的疾病（如肿瘤、糖尿病、心血管疾病、自闭症等）进行预防、诊断和治疗。以肿瘤为例，精准医学的优势体现在肿瘤的分子细胞学诊断和个体化治疗，从而实现因人而异，因瘤施治。2014年梅奥医院宣布启动面向全球市场的高通量基因测序panel，该panel可检测50种肿瘤相关基因，可应用于多种实体肿瘤（如肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌），从而使临床医师能及时根据肿瘤基因突变情况，选择有效靶向治疗药物，对患者进行个体化治疗。医疗机构推出了类似的基因检测panel，但不同机构所提供检测内容略有不同。精准医学的优势更体现在疾病的早期预防。同样以肿瘤为例，对各类肿瘤年轻和（或）有家族史的患者，进行基因学专科评估和检测，并进一步严密肿瘤筛查甚至预防性手术，可显著降低携带致病基因患者的罹癌风险。大家熟知的好莱坞明星安吉丽娜？朱莉（AngelinaJolie），她本人目前并未患肿瘤，但她携带BRCA1致病基因突变，这一突变使她分别有80％和40％的风险患乳腺癌和卵巢癌。尽管乳腺和卵巢切除不能使其癌症风险完全消除，但却下降至5％以下。她的例子是精准医学在遗传性肿瘤中的典型应用，即根据基因突变结果，进行肿瘤筛查和预防性手术。在AngelinaJolie公开自己的情况后，美国进行BRCA1/2基因检测的患者迅速增倍。但是，并不是所有的患者都适宜于基因检测，因为仅有约5％～10％的癌症是由遗传性基因突变所致。在临床实践中，如果患者要求进行基因检测，通常会被转诊到基因学专科接受专科医师或基因学咨询师评估。而在评估体系里，最重要的两项是发病年龄和家族史。对基因检测结果的解读是复杂的，阳性结果并不意味着一定需要进行预防性手术，因为不同突变位点和肿瘤发生的关联不同，相当比例的患者携带基因突变但并不会罹患癌症。总之，进行基因检测是谨慎的决定，需要医师的专业评估，而对检测结果的解读和与之相匹配的诊治方案，则需要多学科的密切合作。除了肿瘤，精准医学也在其他常见疾病的预防、诊断和治疗中发挥优势。从基因学角度明确诊断，可帮助选择最有效治疗方案，并为其直系亲属提供早期诊断和预防的机会。以病情凶险的胸主动脉瘤破裂为例，不少患者无既往病史，特别是胸主动脉瘤形成相关的病史（如高血压病史或吸烟史），但其家族中往往有其他成员年轻时不明原因猝死。这一组患者则可能与基因缺陷有关。当前美国市场有多家公司提供胸主动脉瘤相关的基因检测panel，对患者的基因诊断，使医师能够优化治疗方案，并为其直系亲属提供针对突变基因的靶向检查和相应的早期动脉瘤监测和筛查。但不同基因公司的产品涵盖的基因略有不同，临床医师需要依据患者临床表现和家族史进行恰当选择。从实验室检查角度，医学生物科研日新月异，对最新科研结果的快速转化对于临床诊断挽救患者和其家属的生命更是起到了关键作用。

精准医学在疑难罕见病和遗传性疾病中的应用

美国许多著名的医疗中心都会接诊来自世界各地的疑难罕见病患者。多数患者之前都曾辗转于多家医院，做过各类检查。对这些患者的诊断，全外显子测序正越来越多的被使用。是否对患者进行全外显子测序需要医疗团队谨慎讨论而后才做决定。不同的医疗中心有不同的评估标准。通常，如果患者同意进行全外显子测序，将会安排基因咨询师对患者详细讲解基因学概念、全外显子测序技术和可能的检测结果。当前，美国有约20家临床实验室提供全基因组测序。费用多数在7000美金左右，耗时约3～4个月。基因组测序结果的解释是项复杂的工作，需要多学科医疗团队的讨论和合作。必须提及的是，尽管全外显子测序技术日趋成熟，但在临床实践中仅有不足20％的疑难病患者可以通过全外显子测序发现病因。希望随着精准医学计划的开展，我们会对数量庞大的人类基因有更深入的认识，并揭示更多的疑难罕见病病因。医学生物科技的发展，大大提高了各类遗传病的确诊率。以染色体异常疾病为例，近年来快速发展的高通量染色体芯片技术使我们能够诊断小片段的染色体缺失或拷贝数增加。而这是传统的染色体分型技术所不能实现的。当然，分子基因学检测，包括单基因检测、基因panel以及全外显子测序技术，已经在各类遗传性疾病的诊断中大显身手。

虽然我们还不能修复缺陷的基因或染色体异常，但随着胚胎植入前基因筛查和诊断技术的成熟，可通过对体外受精卵的检测，只将不携带致病基因的受精卵植入子宫发育成胎儿，从而避免了致病基因的遗传而使新生儿免于患病。这一技术已日益成熟并成功地应用于当前的产科临床实践中。

药物基因学以及基因诊断相关的法律保护与医保个体化靶向用药是精准医学的重要内容之一。

除了前面所述依据不同肿瘤基因变异的靶向药物治疗，药物基因学正在各类疾病的临床药物选择中发挥作用。比如，亚裔高尿酸患者使用别嘌醇之前，检测是否存在HLA-B*5801基因变异，从而避免别嘌醇相关的严重剥脱性皮炎。精准医学计划的开展，将极大地推动以基因学为基础的药物研发和药物基因学检测。可以预见，未来我们在开处方前，将需要查阅患者的药物基因学信息并据此调整用药方案。在临床工作中，患者经常提及的担心是费用和可能的因基因信息导致的歧视。基因学诊断的费用通常是高昂的。目前，是否报销基因检测费用因不同的医保公司和患者情况而不同。多数医保公司需要医师出具进行基因检测的医学必要性证明。以奥巴马健保为例，患者如果有罹患遗传性乳腺癌和卵巢癌的高风险，可百分百报销BRCA1/2基因检测费用，而低风险患者则需要支付部分甚至全部的检测费用。2008年，小布什总统签署法律（简称GINA），以保护美国公众免受因个人基因信息而可能受到的健康医保和雇主的歧视。但是这一法律并不对人寿保险、残疾保险和长期护理保险提供免歧视保护。

毋庸置疑，精准医学计划将带来一场医学界变革，将改变临床实践。很多疾病的诊断和治疗将会取得突破性进展。但这项工程才刚刚拉开帷幕，不可能一蹴而就，需要大量的时间和资金支持。

中国基因生物科学人才的储备和技术平台的成熟、巨大的患者群以及雄厚的科研资金，都有能力在这项描绘未来医学最美图画的宏大工程中成为佼佼者。但不可否认，中国也面临着许多不足和挑战，比如缺少专业的基因学专科临床医师，可回溯和长期追访的电子病历系统有待完善以及与基因学诊断和治疗相配套的法律和医保政策亦有待成熟。但这些也都是可以克服的困难，相信中国同仁将会成为这场医学界变革中的主要参与者和引领者之一。