正确认识青少年多囊卵巢综合症

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种育龄期女性的常见疾病，临床表现存在异质性，可以表现为高雄激素血症、长期无排卵和卵巢多囊样改变。高雄激素血症及无排卵与胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症密切相关，因循环中胰岛素的刺激，卵巢高反应性地合成过多雄激素。

越来越多的证据表明，脂毒性这一在胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发病过程中的关键致病因素，可能解释 PCOS 患者雄激素过量合成的现象。因 PCOS 患者未来发生 2 型糖尿病和代谢并发症的风险增加，因此，虽然青春期 PCOS 的诊断仍存在困难，但明确诊断的重要性不可忽视。

PCOS 患者在青少年期即开始出现代谢紊乱，PCOS 患者的青少年亲属虽然暂时没有出现 PCOS 临床表现，但可能早已出现代谢方面的改变。所以有必要对此类人群筛查糖耐量受损和 2 型糖尿病，同时不仅针对 PCOS 临床表现进行干预，还要针对长期代谢风险给予相应的治疗。

1、引言

1.1 PCOS 的定义

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性的常见内分泌疾病，因临床表现的复杂性、随之给患者带来的严重心理影响以及会增加代谢、心血管疾病的长期风险，早期诊断与治疗显得尤为重要。目前有三种推荐的定义，一致强调该疾病的诊断依靠排除性诊断。

最早在 1990 年 NIH 给出的诊断 PCOS 需同时具备以下两个条件：（1）长期无排卵或月经稀发，（2）生化检查提示高雄激素血症或临床表现雄激素过多（多毛、痤疮、雄激素源性脱发等）。

2003 年，鹿特丹共识会议上将 PCOS 诊断标准更新为满足以下三项中的两项：（1）长期少排卵或无排卵；（2）临床或生化检查提示雄激素增多；（3）超声提示卵巢多囊样改变。

2006 年的雄激素过多与 PCOS 协会又将 PCOS 的诊断标准进一步调整为显著的高雄激素血症伴长期少排卵无排卵或卵巢多囊样。

近来基于最新由 NIH 资助的循证研讨会，内分泌学会出台的指南认可了鹿特丹共识诊断标准。这些不同的定义以及相关的争论，正强调了 PCOS 仍然是一个具有异质性的综合症，可能出现不同表型，包括高雄激素血症伴卵巢多囊样改变，但仍有排卵，或者是卵巢多囊样改变且无排卵，但没有高雄激素血症依据，这些正是鹿特丹共识中描述的。

1.2 在青春期少女中诊断 PCOS

因 PCOS 的临床表现可能是青春期的生理性表现，目前仍存在争议是否将这些诊断标准应用到对儿童群体的诊断中。在下丘脑 -垂体 - 卵巢轴的逐步成熟过程中，尤其是成熟前的阶段，月经周期不规则十分常见。通常在初潮 1 年后，75％ 的少女建立规律的周期（21-45 天不等），但其中仍有近一半即便月经周期规则，仍然没有排卵。

基于此考虑，有建议称至少需在初潮 2 年后才能得出存在持续月经不规则的结论，虽然这将那些伴有高雄激素血症等早期 PCOS症状的个体视作正常。此外，在青少年中使用临床和生化检查确定雄激素过多也受到挑战。

青春期的痤疮常常与高雄激素血症无关。在青少年中多毛也难以界定，因为标准 Ferriman-Gallwey 评分是基于成年白种人群（大体为 18-38 岁）的数据而将切点值设定在≥8。对于面部毛发平均较为稀少的年轻女孩来说，将切点值下调更为合适。

虽然生化高雄激素血症很容易得到证实，但是同样参考值范围并不很好适用于青少年女孩，并且睾酮的实验室检查存在较大的变动性。在一项对 244 名健康青少年的前瞻性队列研究中，游离睾酮第 95 百分位浓度为 45.6 pmol/L，而相应地在健康成年人群中这一数值仅为 26pmol/L。

限于测量睾酮水平有多种不同测试方法，在进行直接比较时需要谨慎，并且健康青少年的雄激素平均水平高于成年人。

鹿特丹共识将卵巢多囊样改变定义为每一侧卵巢中有多余 12 个直径 2-9mm 的卵泡，伴或不伴有卵巢体积的增加（10ml）。尤其是对肥胖的女性，采用经阴道超声检查能够获得更清楚的图像。但由于伦理学限制，对青少年不能进行经阴道超声检查。

此外，有 35-55％ 的无高雄激素血症的健康青少年达到成人卵巢多囊样改变的定义，这主要取决于月经来潮的年数，所以卵巢多囊样改变是青春期的一个常见生理性改变。需要说明的，青春期卵巢常表现为体积增大，而多卵泡卵巢较为少见。

因此在青少年人群中进行诊断变得困难，但是因尚无更为一致的证据提示存在特异性的标志，青少年群体中 PCOS 的诊断仍然基于成人标准。临床医生不仅要在区别青少年生理特点和 PCOS 的病理特征时多加小心，还应及早地诊断青少年 PCOS 并对临床表现和长期代谢并发症给予正确的治疗。

1.3 青少年 PCOS 患病率情况

PCOS 患者在总体育龄期女性中占 6-8％，因而 PCOS 成为这个群体中患病率最高的内分泌疾病。在 15-19 岁的青少年人群中，依据 NIH 的成人诊断标准，估计约有 1％ 的 PCOS 患者，但其中有一半的病例不是通过临床医生诊断的，且在非超重女孩群体中未诊断发现的情况更为常见。

与正常体重的青少年比较，超重和肥胖女孩被临床医生诊断为 PCOS 的相对风险比（OR）分别为 3.85 和 23.1，但当考虑整体人群时 OR 值显著下降为 2.95 和 14.7。这两种情况 OR 值的差异体现了临床医生更偏向于对肥胖女孩作出 PCOS 的诊断。在育龄期女性的整体人群中，肥胖和超重仅轻微增加 PCOS 患病风险，并且是 PCOS 的一个重要参照偏倚。

尽管缺乏强有力的证据，且限于诊断标准未经过的严密论证，青少年群体中 PCOS 的患病率似乎低于成人群体，但是肥胖 PCOS女孩以及有 PCOS 倾向的肥胖女孩可能会更早出现临床表现或是伴有更为主要的临床症状。

2、PCOS 的病理学改变

2.1 胰岛素抵抗和高雄激素血症在卵巢

对胰岛素高反应性中的作用

卵巢和肾上腺分别对 LH 和 ACTH 的高反应性是 PCOS 女性的重要特征。另一方面，数项研究指出了胰岛素介导的机制在 PCOS发病中的作用，这能够解释高雄激素血症、无排卵和综合征的其他表现。已有研究证实大多数 PCOS 女性，不论胖瘦，均出现胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症（占 40-77％）。

使用胰岛素敏感性评估金标准高胰岛素正葡萄糖钳夹技术，Lewy 等发现患有 PCOS 的青少年外周胰岛素敏感性较对照组下降50％，意味着胰岛素抵抗在疾病早期即已出现。在这项研究中，胰岛素抵抗独立于 BMI 和腹壁多脂症。很多研究还说明药物或生活方式调整能增加胰岛素敏感性，对改善胖和瘦 PCOS 患者的高雄激素血症均有作用。

经过 6 个月的饮食和运动生活方式干预后，成人肥胖 PCOS 患者的胰岛素敏感性提升了 70％，还伴有无排卵的显著减少，虽然体重减轻不明显（较基线下降 2-5％）。在青少年 PCOS 患者中，3-12 个月的生活方式干预也能显著改善月经周期和高雄激素血症。Lass N 等报道称睾酮水平的下降与胰岛素抵抗（使用 HOMA 评价）的改善有关，但与 BMI 下降无关，这进一步揭示了胰岛素抵抗在青少年高雄激素血症发生中的作用。

使用二氮嗪直接降低高胰岛素血症，也能够显著降低肥胖伴高胰岛素血症 PCOS 女性的雄激素水平。二氮嗪，一种直接减少β- 细胞分泌的药物，不会改变非 PCOS 瘦的女性中雄激素水平。但有意思的是，二氮嗪也能对胰岛素水平和敏感性正常瘦的 PCOS 女性发挥降雄激素的作用。这项研究提示即便在胰岛素水平正常瘦的 PCOS 女性中，雄激素的生成也与胰岛素相关，可能因对胰岛素的高反应性而生成更多雄激素。

已经在伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的肥胖 PCOS 女性中开展了广泛的研究，证实通过使用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感性能降低高雄激素血症的水平。即便在胰岛素水平正常瘦的 PCOS 女性中，6 个月的二甲双胍或罗格列酮（一种噻唑烷二酮类药物）治疗后，排卵频率增加和雄激素水平下降。这些结果提示即便在胰岛素正常的 PCOS 女性中，胰岛素或胰岛素增敏作用能影响卵巢合成雄激素。

在对因肾上腺雄激素过量而早熟的青春前期瘦女孩的研究中，使用二甲双胍增加胰岛素敏感性治疗 6 个月后，发现能降低雄激素水平，并且给予 8-12 岁青少年治疗能预防她们在青春期（15 岁）到来后发展为临床 PCOS。因此早在青春前期胰岛素抵抗或高胰岛素血症便对高雄激素血症发挥重要作用，并且对高危女孩尽早增强胰岛素敏感性治疗可以预防 PCOS 的发生。

2.2 脂毒性

非脂肪组织过度暴露在脂肪酸下将导致瘦器官或组织功能的异常，这就是脂毒性的概念。多项人类、动物和体外研究表明，脂毒性是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍的关键机制，所以在 2 型糖尿病的发生过程中也起到重要作用。在瘦的健康年轻女性中，临时输注脂肪乳 / 肝素后，甘油三酯和非酯化脂肪酸（NEFA）出现急性升高，引起循环中雄激素水平的显著升高。

体外实验中，把牛肾上腺细胞浸泡在饱和脂肪酸棕榈酸盐中能增加雄激素的生成。与对照组大鼠比较，PCOS 肥胖大鼠模型在体内 18F-FTHA 脂肪酸类似物示踪剂示踪标记检测中，卵巢组织对 NEFA 摄取增加 60％，且与循环中睾酮水平显著相关。

综合上述结果，体内和体外的研究均揭示了卵巢增加暴露于循环 NEFA 或甘油三酯可导致肾上腺和卵巢过量生成雄激素，这可能是通过脂毒性机制实现的。因而脂毒性可以解释青少年和成人 PCOS 患者同时具备高雄激素血症和胰岛素抵抗 / 糖尿病患病风险的疾病特点。

2.3 PCOS 中脂肪组织功能障碍

脂肪组织有多种内分泌和代谢功能，并且 PCOS 疾病本身与脂肪组织功能和形态学的变化有关。PCOS 女性皮下脂肪细胞体积大于同等量脂肪和 BMI 的正常个体。脂肪细胞的肥大与胰岛素抵抗强相关，并且这也见于 2 型糖尿病患者。

此外，2 型糖尿病患者和 PCOS 女性脂蛋白脂肪酶（LPL）活性下降，此酶是将脂蛋白相关甘油三酯水解为游离脂肪酸的关键酶，从而允许甘油三酯储存在脂肪细胞内。而患者在进餐后，体内因 NEFA 超过脂肪细胞容量而溢出，进一步导致脂毒性的发生。

对 PCOS 女性体内分泌脂肪因子的检测存在冲突的结果，而在经典无排卵型 PCOS 患者与相似 BMI 女性比较中发现，前者脂联素这种胰岛素敏感型脂肪因子的水平似乎出现下降。在针对青少年的研究中，一项近期的研究并没有证实这一发现，指出脂联素水平依赖于 BMI 而并非 PCOS 疾病本身。这些结果的差异可能可用研究设计、研究对象人群的不同来解释，或者可能是青少年PCOS 患者并不存在脂联素的缺乏。

有研究称低出生体重及婴儿早期体重增加的追赶可能参与了非肥胖青春期前期个体和伴有高雄激素血症和高胰岛素血症青少年个体中 PCOS 的发生。这项假说的依据是皮下脂肪组织具有可扩展性，而在低出生体重的新生儿中皮下脂肪扩展受到限制，但在出生后发生生长性追赶时，脂质更容易沉积在瘦组织和内脏脂肪组织中，而并非皮下脂肪组织。

这种更倾向沉积在内脏脂肪、肥大的脂肪细胞的限制性脂质储存能力，加上脂质溢出的情况，进而导致脂毒性和胰岛素抵抗的发生。在后期的生活中，即便没有发生正热量平衡和超重的情况，这种病态情况仍然会发生。

这些低出生体重儿童可能早在 4-6 岁就发展为内脏脂肪过多和胰岛素抵抗。对这些高危女孩在 8-12 岁期间给予二甲双胍治疗，可以减少腹部脂肪量，而不影响皮下脂肪量，同时显著下降 PCOS 的发病率。

2.4 PCOS 的遗传易感性

PCOS 是一种多因素疾病，诸如正热量平衡和肥胖等的环境因素与遗传易感性相互作用，最终导致了疾病的发生。有研究对家族聚集性 PCOS 进行了很好的观察，提示这种疾病的遗传形式是显性遗传或者是多基因参与的。

在个体本身具有 PCOS 易感性之外，PCOS 女性的亲属也获得了发生代谢紊乱和高雄激素血症的高危因素。PCOS 女性的一级亲属中健康青春期女孩早在出现任何 PCOS 临床表现前，就开始有胰岛素敏感性的下降、β细胞功能下降、高胰岛素血症、糖耐量减低、卵巢体积的增大和脂联素水平的下降。

有两项研究对比了 PCOS 女性一级亲属中处于围青春期的女孩与没有 PCOS 家族史的同龄女孩，研究发现 PCOS 相关女孩中有半数个体β细胞功能下降三分之二。其中一项研究还表明这些女孩体内胰岛素对空腹 NEFA 的抑制能力显著下降，反应了机体抵抗胰岛素对脂肪细胞脂解的抑制作用。

所有这些结果提示有 PCOS 家族史的女孩因更容易出现脂肪组织功能异常和脂毒性，导致青春期即可以检测到代谢并发症的存在。

3、青少年 PCOS 患者

的代谢状态

3.1 青少年 PCOS 中代谢综合征的发生

代谢综合征代表了一系列心血管危险因素，包括腰围的增加，空腹血糖、血压和甘油三酯水平的升高以及 HDL 胆固醇的降低。针对儿童群体，代谢综合征的定义还存在争议，因缺乏稳定性，限制了对青少年期个体使用代谢综合征标准进行分类，大约有 50％的青少年在 3 年后的随访中不再满足代谢综合征的标准。

虽然已经有针对儿童群体设立的依据年龄特异性血脂、腰围和血压的正常参考值作为诊断标准，但是仅有数项鼠标有明确定义，且所有指标中没有一项是经验证确与心血管结局相关的。

来自 NHANES 1999-2002 的数据现实，根据惯用的诊断标准，青少年代谢综合征的患病率为 2-9％，在肥胖青少年（定义为 BMI值在第 95 百分位以上）中代谢综合征患病率为 12～44％。

一项比较了 43 名肥胖 PCOS 青少年（BMI≥30-46）与 31 名 BMI 匹配对照的横断面研究中，代谢综合征的患病率、血脂、血压或腰围等值在 PCOS 组与对照组间无明显差异。该项研究中，有 26-53％ 的肥胖 PCOS 青少年依据惯用的指标分类为代谢综合征，并且代谢综合征的发生与 BMI 相关。

然而，将 PCOS 青少年与一个更低肥胖程度且 BMI 不匹配的参照群体比较时，PCOS 群体发生代谢综合征的比率显著升高。所以，PCOS 本身不会增加青少年发生代谢综合征的风险，但是 PCOS 青少年常见的超重和肥胖可能增加代谢综合征的风险。此外，在 PCOS 整体人群中，2 型糖尿病家族史可能增加代谢综合征、腹部脂肪增多、血脂异常、高血压和糖尿病前期等的风险。

3.2 青少年 PCOS 患者发生 2 型糖尿病的情况

横断面研究和前瞻性研究已经一致提示，在与整体人群或年龄和种族匹配的对照人群的比较中，PCOS 与 2 型糖尿病和糖耐量受损（IGT）风险增加有关。

这些研究发现 PCOS 整体人群中 IGT 和 2 型糖尿病的患病率分别为 20～37％ 和 7.5～15％，而来自 NHANES 2005-2006 的数据提示在 20-39 岁的总人群中 IGT 和 2 型糖尿病的患病率分别仅为 7％ 和 3％。在单独关注非肥胖 PCOS 女性的研究显示，IGT（10～13％）或 2 型糖尿病（1.5％）的患病率稍低。

至今规模最大的前瞻性对照研究评估了基线时无糖尿病的 PCOS 女性在随访 8 年（平均年龄为 47 岁）时发生 2 型糖尿病的风险。这项研究发现 PCOS 患者中有 12.8％ 发生 2 型糖尿病，而年龄和种族匹配的对照组仅为 3.6％。

白人女性（随访时 40～59 岁）相较于年龄匹配的对照组发生 2 型糖尿病的风险比为 6.5，此值在校正了 BMI 后下降为 4.0。当纳入所有种族进行分析时，相对风险进一步下降为 3.72，但仍然存在统计学意义。此外，PCOS 女性确诊 2 型糖尿病的年龄也早于对照组（中位年龄分为 43 岁和 48 岁）。

截至目前，仅有少数研究纳入了有限数量的患者报道了 PCOS 青少年女孩的 IGT 和 2 型糖尿病的患病率。这些研究证实，在疾病早期出现血糖异常的比率升高。

在一项纳入 27 名年龄 14-19 岁的青少年 PCOS 患者的研究中，经 75g 口服葡萄糖耐量试验筛查，有 8 名（33％）有 IGT，1 名（4％）有 2 型糖尿病，但是这项研究没有设立非 PCOS 人群作为对照组。血糖正常和血糖异常的青少年 PCOS 患者在 BMI、腰臀比、临床和生化高雄激素及种族方面无统计学差异。

在前文提到的 Rossi 等的研究中，评估了肥胖青少年代谢综合征特征，结果提示 PCOS 组与对照组青少年比较，空腹血糖受损或IGT（基于 75g OGTT）是代谢综合征诊断标准中前者唯一显著增多的组分（6/43 名，25％； 1/31 名，3.2％）。

所有这些研究结果以及前文提及的有 PCOS 家族史的青少年有相似变化的证据，提示患有 PCOS 或有 PCOS 风险的年轻女孩会在早年表现出一些关键危险因素，并导致后期发展为 2 型糖尿病。

3.3 青少年 PCOS 患者诊断血糖异常方法的准确性

75g 葡萄糖负荷的 2h OGTT 是对 2 型糖尿病或糖耐量受损的标准诊断筛查试验，然而即便已经证实了 OGTT 试验在成人群体是预测心血管和微血管并发症长期风险的预测指标，但从未在儿童群体中验证其与临床结局的相关性。

成人和青少年 PCOS 群体中，使用推荐的空腹血糖切点值来预测 OGTT 诊断的 IGT 或 2 型糖尿病是不可靠的。即便是基于 ROC曲线选取最佳切点，因空腹血糖值仍然太低而不能排除 PCOS 群体中的 IGT 或 2 型糖尿病。空腹血糖胰岛素比值和 HOMA-IR 在预测青少年 PCOS 群体的 IGT 或 2 型糖尿病时也被证实是不可靠的。

在最近的一项针对 68 名青少年 PCOS 群体的研究中，回顾性地将 HbA1c 与 OGTT 在诊断血糖异常方面进行比较，根据 ADA 指南“糖尿病风险增加”的切点值即 HbA1c≥5.7％ 确定切点，其敏感性仅为 60％，特异性为 69％。相应地，OGTT 仍然是诊断糖尿病前期或糖尿病的最可靠试验。

由于 PCOS 女性 IGT 或 2 型糖尿病风险增高，期待在共识指南中推荐对所有青春期 PCOS 女孩使用 OGTT 筛查 IGT 和糖尿病，换句话说，需要根据青春期时其他 2 型糖尿病危险因素每隔 2-5 年进行筛查。

4、青少年 PCOS 的治疗

考虑到 PCOS 对代谢产生的关键影响以及代谢方面的长期后果，针对 PCOS 青少年的首要治疗目标应该是对超重和肥胖的青少年进行生活方式干预，包括体育锻炼和热量限制性摄入减重。

但这些改变产生作用还需要花上一段时间，可能很难坚持，而且很难对瘦的青少年进行治疗建议。出于这些原因，通常需要将生活方式改变联合使用口服避孕药（OCP）、胰岛素增敏剂（主要是二甲双胍），以及抗雄激素等药物。

4.1 口服避孕药

OCP 含有的雌激素能通过抑制下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴及增加性激素结合球蛋白（SHBG）来改善高雄激素血症，从而降低游离睾酮水平，改善痤疮和多毛的症状。孕酮能调节月经周期，以及对抗长期无排卵导致的子宫内膜增生而发挥保护性作用。但目前不存在充分的证据证明使用 OCP 可以免于子宫内膜癌的发生。

然而，一项小样本的临床试验提示也需要关注 PCOS 女性可能因使用 OCP 而增加胰岛素抵抗的风险。在一项 20 名 10-20 岁青少年参与的为期 6 个月的前瞻性研究中，屈螺酮 / 乙炔雌二醇并不影响胰岛素敏感（高胰岛素正葡萄糖钳夹评估）、葡萄糖耐量（OGTT 评估）、胰岛素分泌和处置指数。

另一方面，一项为期 12 个月的试验在 36 名青少年（14-19 岁）中比较了去氧孕烯 / 乙炔雌二醇和醋酸环丙孕酮 / 乙炔雌二醇，结果发现两组的胰岛素抵抗水平均有上升，但研究中仅仅使用 HOMA-IR 对胰岛抵抗程度进行评估。

此外，OCPs 不仅增加 LDL 胆固醇，还增加 HDL 胆固醇，因而总体胆固醇 /HDL 比没有变化，并且在青少年接受仅为 6 个月的治疗后评估发现，OCP 与内膜中膜厚度的变化无相关性。

尽管对青少年群体中发现这些短期治疗能带来有益作用，但 OCP 对心血管和糖尿病风险的长期影响仍然未知。2005 年我们研究小组对评估低剂量 OCP 对心血管危险影响病例对照研究进行了一项 meta 分析，显示 OCP 使用组的心肌梗死和缺血性卒中预计风险是普通人群的两倍。

最近，一项长达 15 年，针对来自普通人群的一百万余名女性的队列研究证实了在目前使用的低剂量 OCP（30-40 mcg 乙炔雌二醇）作用下，心肌梗死和缺血性卒中相对危险翻倍。

在这样的情况下，我们倾向于当患者有避孕意愿时保留使用 OCP，尤其是没有其他心血管危险因素并且无 IGT 或 2 型糖尿病。如果同时存在其他危险因素，我们倾向于使用胰岛素增敏剂。考虑到当青少年发生 IGT 或 2 型糖尿病时，也推荐更换原有避孕或联合 OCP 与胰岛素增敏剂的治疗方法。

4.2 胰岛素增敏剂

二甲双胍是最为广泛使用的胰岛素增敏剂，据一篇 2007 年发表的 meta 分析显示，针对 PCOS 女性，其改善月经周期性和降低雄激素水平的有效性似乎弱于 OCP，但杂改善多毛和痤疮方面的作用相当。目前已发表的一些比较在青少年群体中使用 OCP 和二甲双胍的研究结果存在冲突，所以无法从这个特定人群中了解两种治疗方法的差异。

少有证据支持二甲双胍治疗对青少年群体的有效性，研究仅纳入了 10-35 名患者，并且几乎没有进行随机对照设计。但是总体来说，这些研究提示了对青少年使用 3-13 个月的二甲双胍治疗，联合或不联合生活方式干预，可以降低血清雄激素水平，减少临床高雄激素症状，并改善血脂谱和长期无排卵的情况。

噻唑烷二酮类药物，是一类通过核受体 PPAR-γ发挥作用的胰岛素增敏剂，已经证实在成年女性中能够降低雄激素、减少无排卵和减轻胰岛素抵抗。这些发现在青少年中也获得证实，一项由 46 名青少年参与，为期 6 个月的随机对照双盲临床试验比较了噻唑烷二酮类药物罗格列酮与一种 OCP 的治疗效果。

此外在这些青少年中，罗格列酮对还能减少内脏脂肪、提升脂联素水平、降低甘油三酯并改善肝脏和外周组织胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类药物对内脏脂肪组织有益作用也在一项比较给予非肥胖 PCOS 女性（18-24 岁）OCP、低剂量氟他米特和二甲双胍的基础上，额外增加吡格列酮（7.5mg/ 天）或安慰剂的随机对照临床试验获得证实。

研究结果显示加用吡格列酮可减少内脏脂肪，但并不引起整体体重下降，同时脂联素水平显著升高。此外，对内膜中膜厚度也有改善作用。

这些潜在的长期心血管危险因素方面的结果在年轻 PCOS 女性群体中尤为引发兴趣，但是尚无研究评估青少年 PCOS 患者使用胰岛素增敏剂后是否对心血管事件和 2 型糖尿病有长期的保护作用。

在获得强有力的证据之前，我们在临床实践中对那些不要求避孕的青少年 PCOS 患者使用胰岛素增敏剂，在与患者沟通过程中了解选用二甲双胍或 OCP 的偏好，考虑到二甲双胍有更多的证据支撑而通常被选用。

随着青少年增加出现如代谢综合征组分等的代谢合并症时，应更偏向选择二甲双胍而不是 OCP；目前的指南中明确推荐对伴有IGT 或 2 型糖尿病的女孩使用二甲双胍治疗，同时联合生活方式干预。

4.3 抗雄激素药物

常选用抗雄激素药物改善痤疮和多毛症状等美观方面的问题。青少年能从单独使用氟他米特或安体舒通改善高雄激素血症和多毛中获益。一项非盲研究中比较了青少年使用安体舒通与二甲双胍的治疗效果，结果显示安体舒通能更好地改善多毛，且拥有更高的患者接受度，但同时二甲双胍对月经周期和胰岛素增敏作用更佳。

抗雄激素治疗对治疗多毛很有效果，但是针对 PCOS 女性的治疗，常需要联合其他药物来降低雄激素的生成（胰岛素增敏剂或OCP）。需要注意的是，在使用该类药物时必须注意到药物存在致畸作用，患者应采取有效避孕措施。

4.4 联合治疗

在一项 34 名青少年参与的非盲试验中，比较了联合使用低剂量噻唑烷二酮类药物（吡格列酮， 7.5mg/ 天），二甲双胍（850mg/天）和氟他米特（62.5mg/ 天）治疗与单独使用 OCP 治疗 18 个月的疗效。

在停药后 6 个月进行随访时发现，联合治疗较 OCP 能更好地改善无排卵、内脏脂肪增多症、炎症指标和颈动脉内膜中膜厚度，而两种治疗方案对高雄激素血症的改善程度均可接受，且效果相近。

这些结果提示联合治疗可能是安全控制 PCOS 临床表现及改善心血管疾病危险因素的良好选择，但研究只是对长期疗效进行了预测，还需要在长程随机对照研究中获得证实。

5、结论

有 PCOS 倾向的青少年女孩表现为正常皮下脂肪团贮存脂质效率的降低，其引发的脂毒性将诱导卵巢和肾上腺对胰岛素、LH 和ACTH 的高反应性，进而合成过量的雄激素。这些机制也解释了这些女孩胰岛素抵抗和 2 型糖尿病风险的增加。所以即便是对PCOS 的年轻青少年女性患者，筛查和预防 2 型糖尿病具有最重要的意义，否则可能恶化糖耐量和心血管疾病风险。

虽然胰岛素增敏剂需要更长的时间发挥药物作用以改善 PCOS 临床表现，并且可能有效性稍低，但因能够改善糖耐量而预防 2 型糖尿病而有选用的价值。针对这个年轻而脆弱的群体，进一步临床研究需要将焦点关注在长期心血管代谢危险因素方面。