肺癌防治思辨

一、 化疗问题 山东省千佛山医院呼吸内科张劭夫

1995年，英国医学杂志发表了覆盖52个RCT共9387例肺癌患者的meta分析结果，表明化疗较之最佳支持治疗可明显延长NSCLC患者的生存期（1），从循证医学角度确定化疗地位，且仅在接受含铂类药物方案治疗的患者显示出其优势。 ECOG1594研究（2）比较四种（顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、 顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇）第3代化疗药物与铂类联合方案的疗效。四种化疗方案之间的OS和PFS没有显著性差异。铂二联疗效优于单药化疗，但在此基础上再增加药物（三或四联）并不增加疗效，反而增加不良反应。当前，铂二联方案仍为肺癌一线治疗的标准方案。三代化疗药（长春瑞宾、紫杉醇、吉西他滨、多西紫杉醇）+铂为基础的铂二联方案间的疗效无差别。以多西紫杉醇+顺铂的铂二联方案与多西紫杉醇+吉西他滨的三代+三代方案间的疗效进行比较的结果提示，后者并未显示出优越性。（3）

比较铂类为基础的化疗方案４周期和６周期治疗IIIB和V期NSCLC患者的疗效，增加化疗周期数并不能延长总生存时间和一年生存率，反而增加毒副作用。显然，接受4～6个周期一线治疗后继续应用一线两药化疗直到疾病进展的方法并不能使患者OS获益，不可取（4）。此也成为“等待”患者复发或进展才开始二线治疗的理论基础。以上结果提示目前的化疗药物和化疗方案已进入平台期，如想改善肺癌患者预后、提高疗效必须寻找新的治疗模式和策略。

化疗联合分子靶向药物治疗是一种突破平台的尝试。ECOG 4599和AVAiL研究结果均表明，血管生成抑制剂贝伐单抗（Avastin）与化疗联合具有生存优势。恩度联合TC方案的研究也显示较之单纯化疗有较好临床获益。

EGFR-TKI与化疗联合的研究均未能显示出疗效增加。但是包括七个国家和地区19个研究中心共同参与的FASTACT研究（5）提示，晚期NSCLC一线应用化疗(吉西他滨+铂类)序贯特罗凯与单纯化疗组(吉西他滨+铂类)比较具有明显预后优势。其ORR和PFS均优于单纯化疗组。靶向药物治疗以序贯方式联合化疗可能使病人更大获益。

维持治疗是提高化疗疗效的另一种策略。与一线治疗缓解后由于增加疗程只增加不良反应而不增加疗效而停止一线治疗，等待复发后开始二线化疗相比，维持治疗似乎更具有积极性和主动性。近年来的许多研究也提示，维持治疗可能是一种具有临床价值的治疗策略。

维持治疗策略的方法有：1继续一线有效的两药方案的疗程直到病情进展，此本质上属于一线治疗的延续。一如前述，此方法并不能延长总生存时间。2应用一纟第三䛣化疗药维持治疗，即所谓原药维持：吉西他滨用于维持治疗明显受益，可显著增加患者的TTP。紫杉醇和长春瑞宾增加不良反应却不获益。3以二线化疗药物多西紫杉醇∖培美曲塞维持治疗，即所谓换药维持：前者不明确。后者疗效由JMEN研究（6）所确立，培美曲塞组患者的PFSDCR均明f较安慰剂组为长。正是该研婶使美国FDA批准培美曲塞用于肺}一线控制后的维持治疗。4 靶向药物治G药物用于维持治疗：吉非替尼和厄洛替尼用于㻴持治疗均有文献支持。WJTOG0203研究分别对单纯化疗和3周期化疗后应用吉非替尼的患者进行了观察，结果表明：铂二联后以吉非替尼维持治疗，可明显延长晚期NSCLC患者尤其是腺癌患者的PFS。由有29个国家152个研究中心参与的SATURN研究（7）表明，晚期NSCLC患者化疗后应用厄洛替尼维持治疗较之安慰剂组可明显提高肿瘤缓解率，疾病控制12周以上的患者明显增加，且耐受良好。

对于肺癌的治疗，我们应该有信心，积极进行探索，报以乐观态度。但是，我们也必须认识到问题的严重性和迫切性，要有一定的悲观意识和危机感。一线化疗的药物数量和疗效趋于进入平台期。新药开发滞后于病情的发展，新药所带来的疗效有限，一线化疗的前途使人迷惘。甚至有学者提出，肺癌的理想治疗必须有待于寻找化疗以外的途径。二线治疗所面临的现状是：病情晚期且已经经历过化疗失败致使治疗难度增大，所选择药物更少，仅有培美曲塞和多西紫杉醇可选，且现状是临床中很多情况下已将多西紫杉醇作为一线药物使用。至于维持治疗，其本质上属于一种无可奈何的选择，收效甚微，且有争议。

二、 靶向药物治疗问题

靶向治疗药物主要分为小分子的TKI和大分子的单克隆抗体。证实TKI疗效的两项主要研究是ISEL和BR-21( 8)。这两项研究的入选均系化疗失败患者。因此，最初TKI应用是作为二线治疗的措施进入肺癌治疗领域的。当初感到困惑的是为何TKI的疗效有人群之分。研究揭示，TKI的疗效取决于EGFR的突变。突变者疗效好，而野生型者几乎无效。黄色人种肺癌患者EGFR的突变率高，因而在该人群中的疗效好。这种现象所带来的启示是，TKI应根据基因的变化来选择性应用。TORCH研究（9）一线厄洛替尼二线吉西他滨/顺铂方案的疗效差于一线吉西他滨/顺铂二线厄洛替尼方案而提前终止的主要原因之一便是试验设计未对患者进行基因分层选择入组。EGFR基因突变是TKI疗效的阳性预测指标。KRAS基因突变是TKI疗效的阴性预测指标。靶向药物治疗是肿瘤防治的一个新的视野，是人们对化疗在肿瘤治疗中的地位和前途表现出担忧后的一种新途径和具有重要价值的尝试。

在用于化疗失败患者取得可喜疗效的基础上，人们将TKI用于一线治疗病情缓解患者的维持治疗，也取得较好疗效。如前述。

与化疗药物的从一线、二线、继之维持治疗的策略路线不同，TKI的策略路线呈“倒行逆施”。TKI的疗效首先在化疗失败的患者中二线治疗中取得，给人们带来了希望。因此，对它的地位进行重新评价的意图和扩展性思绰也就顺理成章。“如果对于优势人群一开始就给予靶向药物治疗，而非化疗失败后给予二线治疗或化疗后给丈维持治疗是否可以使患者免受化疗所带来痛苦及经济上的花费呢？”IPASS研（10）依据EGFR基因突变与否，择性将吉非替尼用于NSCLC犄一线治疗发现橇菩в庞谧仙即+卡铂因而奠定了TKI一线治疗的地位。

实际上，从目前关于的研究结果来看，靶向药物治疗也可s存在平台期。在经历了化疗的平台期之后﬌我们现在是否应该对靶向药物治疗可能到来的平台期有前瞻性的心理准备呢？将靶向药物治疗置于一线E另一个问题是，当患者靶向药物失效时，我们再选择化疗吗？

三、 治与防的问题

全球肺癌的发病率呈增加趋势，流行学所带给我们的印象是：所谓现代文明越发达地区，发病率越高。东欧、北美、南欧、西欧、北欧男性肺癌发病率分别为65.1/10万、61.7/10万、56.9/10万、50.9/10万、44.3/10万；女性肺癌发病率分别为8.7/10万、35.6/10万、9.2/10、12.0/10万、21.3/10万。亚太地区的中国、澳大利亚和新西兰、日本、西亚、东南亚、南亚男性发病率分别为：、42.2/10万、39.1/10万、38.1/10万、33.1/10万、27.1/10万、11.9/10万；女性为19.0/10万、17.4/10万、12.3/10万、5.5/10万、8.9/10万、2.4/10万。非洲地区的中非、东非、西非地区男性肺癌发病率分别为：4.7/10万、3.6/10万、2.4/10万；女性发病率分别为：0.7/10万、2.2/10万、0.6/10万。（11）这种地域分布特点和流行病学趋势表明，肺癌发病与现代化文明的发展有着某种规律性的联系。尽管发达国家在享受工业化成果带来的舒适生活的同时也承受了其所带来的环境污染之苦。阵痛之后，有所反思，有所作为，有所警觉，有所遏制，采取了一系列的防止空气污染的措施和调整了产业结构但是肺癌的发病增加的势头起码目前未见停歇。这就提出一个问题：在理直气壮地加快我们发展的步伐，满足我们日益增长的物质和文化需要的历史趋势中，我们如何避害趋利？诚然，这不是视野和思维不可避免地局限在自己专业化范围内的医师们和实验室科学家们将兴趣或毕生精力完全投入在一个基因的发现、一个药物的研制，一些病人的缓解上所能解决的。这必须依赖于一种社会化的思考，一种综合性的行动，一种融入哲学和人文精神的冷静分析，才能够得出的决策。当上游的肺癌的无意制造者们和下游的筋疲力尽和焦虑不堪的肺癌的试图终结者们都能认识到问题的严重性时、都能在宏观上建立统一的行为准则和在确定目标上达成共识时或许问题才能得到真正解决。

在花费了巨大精力，投入了巨大人力、物力和财力对肺癌的治疗进行研究的同时，我们是否应该注重另一个角度的思考。现代化进程中的文明与文明病的关系，以及这种关系所带来的人文精神的思考使我们不得不认真审视文明的利与弊，发展的福与祸！