要想区分肾上腺良性肿瘤和恶性肿瘤，有两个方面：一方面要依赖于组织病理学；另一方面还要依赖于肿瘤的生物学行为。单从组织学的角度很难鉴别嗜铬细胞瘤良性或者恶性，所以恶性嗜铬细胞瘤的诊断依据只能是肿瘤侵入周围组织，或者淋巴、骨骼、肺、肝等部位出现转移病灶。
有研究发现如果在流式细胞术检查中，发现嗜铬细胞瘤的DNA，如果是呈现非整倍体高峰或者四倍体、多倍体，经常提示是恶性肿瘤。对于恶性肾上腺皮质肿瘤的倾向，当同时有性激素增加引起的男性化或女性化，还有醛固醇增多引起的高血压、低血钾性碱中毒、儿童皮质醇增多症，临床表现有非感染性发热和局部疼痛的患者，常常倾向于恶性肿瘤的诊断。
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