三阴性乳腺癌的认识与治疗

1、概念的由来及认知过程

2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通过cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患者65份手术切除标本的基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型，导管B型，HER2过表达型，基底细胞样型（basal-likephenotype,BP）和正常乳腺样型，诸亚型治疗方法和预后明显不同。目前临床上免疫组化标志物可以较好地代替基因表型分析。目前临床上认为ER、PR和HER2阴性（TNBC）可以代替basal-like乳腺癌，作者本人认可加上CK5/6,EGFR两项阳性进一步明确诊断。

2、临床病理学特点

TNBC乳腺癌占全部乳腺癌的10％～17％，常见于较为年轻的（＜50岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和BRCA1基因突变携带者妇女。韩国报道的TNBC比例为14.7％，日本为15％。我国国内目前尚未有较完整数据资料报告。TNBC以侵袭性的临床表现为特征，与其它类型相比，有着较差的总生存率和无病生存期。由于没有内分泌和靶向HER-2治疗的机会，因此只能将化疗作为主要的治疗手段，预后较其他类型差。数个研究都表明TNBC较非TNBC内脏（肺、肝脏、脑）转移率高而骨转移率很低。

对于TNBC的鉴别最有效、最准确的是基因芯片技术，但由于其要求条件高和价格昂贵，不可能常规应用，因此免疫组化技术是现实工作中最常用的工具。

MRI显示，绝大多数（97％）为肿块型病变，表现为典型的恶性增强动力学特征。PET-CT检查TNBC乳腺癌，发现其FDG的摄取加强。

3、治疗选择

手术后继以标准剂量的以蒽环类为主的化疗方案，不能改善病人的不良预后，可能的原因是TN乳腺癌中P53变异多见，而P53变异常导致蒽环类耐药。

至今Liedtke等做了最大的临床研究，对1118例早期乳腺癌给予新辅助化疗，探究三阴性乳腺癌对其反应性及OS，虽然发现TNBC组pCR率高，但总体生存率低于非TNBC。有趣的是，不管受体状况如何，术前化疗达到pCR者，患者都具较高的生存率。相比较化疗后肿瘤残留者，TNBC较非TNBC者具较低的生存率，生存率低与超过50％的TNBC的化疗耐药有关。

TNBC乳腺癌常伴有BRCA1突变，而BRCA1的一个主要作用是参与双联DNA断裂的修复，BRCA1缺陷导致此种修复功能的缺失。TNBC与BRCA1突变在DNA损伤修复机制缺陷的相关性显示其对DNA破坏的铂类药物的敏感性。临床前期实验证实TNBC患者p63,p73高表达（p53相关转录因子）与铂类化疗敏感性有关。

（1）新药

ABI-007（纳米紫杉醇）是一种以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型紫杉醇白蛋白，能够提高紫杉类的治疗效果，增加肿瘤内部的药物摄取，但不增加正常组织的药物浓度，增加抗肿瘤活性。小窝蛋白-1（caveolin-1）常常高表达于TNBC,在癌细胞胞吞与胞吐信号传导中起重要作用，而ABI-007正是通过膜转导机制发挥抑制肿瘤细胞增殖的目的。

伊沙匹龙（ixabepilone）可能是治疗TNBC的较好选择。Rugo报道对于蒽环类、紫杉类耐药的TNBC患者，新的微管稳定剂伊沙匹龙联合卡培他滨较卡培他滨单药明显提高PFS（4.1比2.1月）和ORR（27％比9％）。在新辅助化疗中，一组TNBC经伊沙匹龙达到26％的pCR率。

（2）大剂量化疗（HDC）

（3）序贯化疗

（4）放疗

三阴性乳腺癌的OS率、无远处转移生存率、特异性生存率和无淋巴结转移生存率均较差，但在局部控制率方面，三阴性乳腺癌和其他类型没有差异（均为83％）。表明放疗对局部控制有一定的作用，应制订一些新的治疗策略来降低远处转移的几率。

（5）靶向治疗及有关研究

TNBC内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，但部分TNBC乳腺癌高表达EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin，p53，这类患者有望通过针对相关的靶向治疗而获益。

①靶向EGFR

②靶向DNA损伤修复机制

③酪氨酸激酶抑制剂

舒尼替尼能够抑制80多种酪氨酸激酶和多种生长因子受体，如靶向PDGFR，VEGFR，CSF1,C2kit和Flt3蛋白。对于酪氨酸激酶调控失灵的肿瘤细胞，舒尼替尼能够有效抑制其生长。实验性肿瘤模型证实，舒尼替尼有抑制肿瘤细胞生长、退化和转移的作用。山东省肿瘤医院的于志勇等开展了以舒尼替尼为主的联合化疗至今对6例三阴性乳腺癌，其中一例为肝转移患者。1例激素受体阳性并Her-2阴性，晚期、反复复发转移，均经多西他赛、蒽环类、长春瑞滨、吉西他滨等治疗失败的患者用舒尼替尼联合化疗，取得了100％临床获益，

④血管内皮生长抑制剂

⑤其他

热休克蛋白（Hsp90）抑制剂PU-H71，Cetuximab（Erbitux,爱比妥）、gefitinib（Iressa,易瑞沙）、erlotinib（Tarceva,特罗凯）、imatinib（Gleevec,格列卫）dasatinib（BMS-354825）、lapatinib（拉帕替尼，Tyk-erb）

4、结语

伴随乳腺癌的分子病理和基因分型的推广和采用，三阴性乳腺癌越来越被关注，这类乳腺癌具有自身独特的临床病理和分子生物学特征，且患者的预后普遍较差。由于缺乏针对性的治疗指南，针对这一特殊类型乳腺癌的临床试验和靶向治疗药物选择面临新的机遇与挑战。我们期待着这些临床研究结果能改善三阴性乳腺癌的疗效和预后。