胰岛素与肿瘤的发生

大量的研究表明：体内高水平的胰岛素尤其是有胰岛素抵抗的患者患各种肿瘤的危险性明显增高。Ann W.等人发现高胰岛素血症和胰岛素抵抗的患者,前列腺癌发病危险率明显升高。此外，近年来还有关于高胰岛素血症导致乳腺癌和结肠癌发病危险率升高的报道。Seely等人发现摄取大量的糖会导致乳腺癌的发病率增高，他们认为这是由于摄取了大量的糖，导致胰岛素分泌增多的结果。Vladimir N.等人发现长期应用苯乙双胍的雌性小鼠肿瘤的发生率明显低于对照组，并认为这是由于苯乙双胍降低了血糖水平从而使血液中胰岛素水平降低的缘故。Heuson JC等人发现在致癌剂后使用四氧嘧啶可以阻止肿瘤的发生。上述试验结果均提示：胰岛素参与了肿瘤的发病机制，并在肿瘤的发生过程中发挥着重要作用。

恶性肿瘤患者的胰岛素抵抗首先在恶性肿瘤伴随有恶病质的患者中发现。随后在没有恶病质和无转移的癌症病人体内也发现了胰岛素抵抗的存在。Copeland等人将不同浓度的胰岛素注射入10名结肠癌患者和10名年龄、性别、营养状况均匹配的健康人，结果肿瘤组均出现了糖处理能力明显降低。另有研究发现，将肿瘤组织完全切除后，患者体内葡萄糖的摄取逐渐恢复正常。这表明不仅高胰岛素血症或胰岛素抵抗可以促使癌症的发生，而肿瘤反过来有可以导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。Yoshikawa T等人对胰岛素抵抗和恶性肿瘤之间的关系进行了进一步的研究，结果发现胰岛素抵抗与体重下降无关而与肿瘤本身有关。他们又作了肿瘤部位、肿瘤分期与胰岛素抵抗之间关系的研究，发现在肿瘤发病早期，体内胰岛素敏感性即降低，但胰岛素抵抗与肿瘤的分期和存在部位无关。

根据上述试验结果，一方面，高胰岛素血症或胰岛素抵抗可以促使癌症的发生；另一方面，恶性肿瘤有可以导致胰岛素抵抗，这样就构成了恶性循环。

外周血高水平的胰岛素引起癌症的原因可能与胰岛素对细胞周期的影响有关。细胞周期中G1期限制点具有防止DNA受损的细胞进入S期的DNA复制的作用。前面已经论述过，胰岛素可以使细胞迅速通过G1期限制点进入S期，这就使一些DNA受损或突变的细胞避过G1期限制点进入S期并进行DNA复制成为可能。胰岛素使细胞增殖周期缩短，细胞周期调控机制紊乱，使细胞以更快的速度异常增殖，这些因素都可能导致癌症的发生。此外，如前所述胰岛素可以导致cyclinD的表达异常增高，而研究表明cyclinD的异常表达与肿瘤的发生密切相关。

另外，外周血高水平的胰岛素可导致IGF－1的活性增加。IGF-1可以促使细胞生长增殖，并使细胞向恶性表型转化。关于IGF－1国内外已进行了广泛的研究。大量资料表明，IGF-1在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用。药学上也发现应用降低IGF-1浓度的药物可以减少恶性肿瘤的发生。

恶性肿瘤导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗的原因可能与恶性肿瘤增加肿瘤坏死因子的水平和降低葡萄糖易化运输载体4（GLUT4）的表达有关。