甲状腺癌的非手术辅助治疗

黄东航教授

甲状腺癌最有效、最主要的治疗方法为手术。合适的手术范围是疗效成败的关键。但不可否认术后的多种非手术辅助治疗对长期生存率及复发率,特别是高危组病人有很大的影响。对某些不能完整切除的甲状腺癌，如局部固定，或不能切除的恶性程度甚高的甲状腺癌，如已浸润腺体外组织，以及已有远处转移或局部复发无法切除的肿瘤，非手术辅助治疗尚有缓解症状，延长寿命的效果。(1)分化型甲状腺癌的促甲状腺素抑制疗法：DTC术后正确应用促甲状腺素(TSH)抑制疗法可使多数患者获得良好的疗效，局部复发率及远处转移率明显下降。30年生存率也明显提高。福建省立医院基本外科黄东航

①TSH抑制疗法的机制：尽管现已发现许多刺激甲状腺生长的因子以及与甲状腺肿瘤有关的基因，如表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFr)，但仍以TSH最为重要，TSH可刺激甲状腺滤泡摄碘及促进碘的有机化，通过腺苷环化酶 (adenylate cyclase)使细胞内的单磷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，导致胞浆蛋白磷酸化和增加细胞核的复制能力，从而加速肿瘤恶化，腺苷环化酶已增高，再抑制TSH时，反应性便降低，TSH抑制疗法对已形成的癌肿并无治疗作用，但可延缓其发展，而且，只有去除了原发灶，抑制疗法才可能有较好的疗效。

现已证实，在滤泡细胞源性DTC中均有TSH受体，体外实验也发现此受体对TSH刺激有反应，服用甲状腺素抑制TSH可预防甲状腺肿瘤产生，TSH尚可刺激磷脂酰肌酐磷酸激酶(phosphate-dylinositol phophokinase C，PKC)系统，特别在缺碘时，促使甲状腺结节形成。

Dunhill(1937)首先提出应用抑制TSH的方法治疗甲状腺癌，并广泛应用于已有转移的DTC，以及预防已切除的肿瘤复发。

甲状腺素对TSH具负反馈作用，是实施抑制疗法的基础，但生理功能相当于T4的3～5倍，可引起骨质疏松或心率失常，有的学者反对抑制治疗，但比较30年生存率，抑制疗法组明显高于对照组，如注意掌握指征，注意及避免各种不良反应，抑制疗法的确有肯定的价值。

②TSH抑制疗法的实施：

A.治疗指征：由于高危组分化型甲状腺癌的预后不及低危组,而甲状腺素对心脏耗氧的增加及导致骨质疏松,因此抑制疗法的最佳指证是年龄65岁、无心血管疾病的分化型甲状腺癌,尤其是高危组及绝经期前妇女。其次,分化型甲状腺癌作全甲状腺切除术后也应用抑制疗法,特别在容易复发的术后5年内。当存在某些预后不佳因素者应给予抑40岁、肿块直径4cm,侵犯包膜等。

B.制剂的选择：目前常用制剂为左甲状腺素钠(1evothyroxine，L-T4)，半衰期较长，约7天，而碘塞罗宁(T3，三碘甲腺原氨酸 liothyronien)的半衰期仅24h，有利于随时须作核素扫描的高危组病人,以缩短检查前停药时间,及时作扫描检查。

左甲状腺素钠(L-T4)制剂纯净，甲状腺素的含量精确，无过敏反应之虞，但价格较贵，生物制剂甲状腺粉(片)虽其制剂粗糙，但因其价廉，仍有应用价值，须将甲状腺粉(片)与左甲状腺素钠(L-T4)互换时也很方便。二者互换的对等剂量约为甲状腺粉(片)40mg相当于左甲状腺素钠(L- T4)100μg。二者半衰期也相似。

C.剂量的掌握：应根据血清中高敏度免疫测定法测得的TSH(S-TSH)浓度及T

3、T

4、FT3, 特别是FT4的浓度决定。要求S-TSH降到一定的值,而T

3、T

4、FT3及FT4维持在正常范围内。根据需要将抑制疗法分为全抑制疗法及部分抑制疗法两种。前者要求S-TSH在正常低值以下,通常为0.3μIU/ml时,甚至0.01μIU/ml。后者要求S-TSH在正常低值范围内,常在0.3~1μIU/m1(S- TSH正常参考值为0.3~6.3μIU/ml)。

甲状腺癌术后初期或高危组病人的治疗应采用全抑制疗法, LT4有效剂量为60岁:60岁: 1.5～1.8μg /kg.d。常用的初始剂量约为LT4 50～100 μg/d或甲状腺片20~40mg/d。但其敏感度有个体差异,须随甲状腺功能的测定值调整剂量。低危组病人只须部分抑制疗法即可。此外,甲状腺素的剂量须随年龄的增加而减少,以免骨质疏松,心肌耗氧增加。但当有以下因素时须加量:1.胃肠道吸收不良者:如肝硬变、短肠综合症等。2. 同时服用某些阻止T4吸收的药物:如氢氧化铝、硫糖铝、硫酸亚铁、洛伐他汀、消胆胺等。3.妊娠等。

D.治疗时限：术后何时给药尚未统一，不论单侧或双侧甲状腺叶切除，术后3周内血清甲状腺素水平基本处在正常范围内，不会产生甲减的临床表现，尤以单侧切除者多见，且术后5天左右T4和FT4并不明显降低，部分病人术后短期内S-TSH尚处于短暂抑制状态。从抑制角度讲，应待术中释放激素的效应消失后再开始给药。单侧甲状腺切除的病人术后3周，TSH超出正常范围上限一倍，因此建议在术后2～3周起，即单侧甲状腺切除术后3周起，双侧甲状腺切除术后2周起给予抑制疗法较为妥当。

至于服用期限，高危组病人最好终生服用,而低危组因术后最初5年为容易复发时间。因此,在术后5年内可施行全抑制治疗,并严密随访,定期作颈部B超、核素扫描、胸片、CT、ECT等影象学检查。若无复发,5年后可作部分抑制治疗或不治疗。若有转移或复发时再作手术切除或其他非手术疗法。若初次手术为甲状腺全切除,或术后己作核素碘消融治疗,将残留甲状腺已全部毁灭,则在随访时监测血清甲状腺球蛋(TG)水平极有意义。在抑制疗法有效时, TG不应增高。一旦在S-TSH测定指示有效的抑制疗法停止 4~6周后血清TG增高5ng/时,必须警惕肿瘤复发或转移。在无功能的甲状腺癌作了全甲状腺切除后血清TG水平比核素扫描还敏感。

由于TG由TSH剌激甲状腺滤泡所致,因此任何使甲状腺功能增加的疾病 均可增高,如:结节性甲状腺肿、甲状腺炎等。因此,当存在有功能的甲状腺滤泡时, TG增高并不意味有恶性肿瘤。

③抑制疗法的不良反应：只要甲状腺素的剂量恰当,大多无甚不良反应。一旦剂量过大可造成以下三种危害,必须预防。1.甲状腺功能亢进(甲亢)或亚临床型甲亢:只要定期复查甲状腺功能,使T

3、 T

4、FT3特别是FT4维持在正常范围内便可避免此不良反应。 2.骨质疏松:表现为骨痛、血钙、尿钙增高及骨质疏松,血清甲状旁腺激素降低,特别在摄钙不足、饮酒、烟瘾、激素依赖者及绝经期妇女中容易发生。 3.心肌耗氧量增加,促发心绞痛,甚至心肌梗死。因此对伴有冠状动脉硬化性心脏病、高血压性心脏病或老年患者以及伴心房纤维性颤动时必须慎用或弃用抑制疗法。

④抑制疗法的疗效：抑制疗法使乳头状及滤泡状腺癌的复发率及与甲状腺癌相关的死亡率减少,甚至在老年进展期病人中已获证实。但对后期病变的疗效不及前期。近日按国际分类法总结14个中心683例回顾性分析，提示无论对III、IV期与I、II期的乳头状癌均可明显减少复发率及延长生存期。此外，尽管抑制疗法组与对照组10年生存率无明显差异，但30年生存率显示抑制疗法组明显高于对照组。

(2)核素碘治疗：核素碘(131I）可被γ-照相机探测，组织对γ-射线的吸收甚微，而对甲状腺滤泡或癌肿起毁坏作用的都是高能量且射程仅0.5cm的β射线。

口服核素碘后上消化道能迅速吸收，经血循环到达某些组织并浓集，最后由尿排出。分化型癌摄碘较好，疗效也较好；髓样癌摄碘甚少或几乎不摄碘，故疗效差；因未分化癌不摄碘，故几乎不用核素碘治疗。

①分化型甲状腺癌的核素碘治疗：核素碘治疗对分化型甲状腺癌具良好的疗效，但必须在至少去负荷手术后才能发挥其最大作用，即只能作为DTC的辅助治疗。

根据治疗目的，核素碘的治疗可分为甲状腺切除术后的消融(ablation)疗法，及发现转移而无法再手术的内照射治疗两种。

A.消融疗法：消融疗法系在DTC作甲状腺近全切除术后，应用核素碘销毁残留的正常甲状腺，达到甲状腺全切除的目的。

其意义：

1、去除手术后可能残留的病灶、亚临床转移灶；

2、对高危患者可降低复发率及死亡率；

3、便于治疗后随访，测量血里的甲状腺球蛋白（Tg）就可以监测有无复发和转移；

4、碘-131治疗后的全身碘-131扫描可以发现手术未能找到或者其他影像学检查未能发现的新的转移灶；

5、有利于131I治疗转移灶。

a.消融指征：由于核素碘伴有一定的不良反应，因此，DTC术后是否均须行核素碘治疗仍有争论。131I消除剩余甲状腺组织的适应症，各派学者之间有如下不同的意见，有人认为对所有的DTC患者，手术后可测得有残留的甲状腺组织，均应行 131I消除剩余甲状腺组织；大多数的学者认为对高危患者行 131I消除剩余甲状腺组织治疗可降低复发率，延长生存期。所有癌灶有肉眼可见甲状腺外侵犯，或肿瘤大于4厘米，或远处转移的病人均应采用放射碘131疗法去除残余甲状腺及可能存在的微小转移灶。对癌灶大于2厘米但局限于甲状腺的患者，或癌灶有显微镜下甲状腺癌浸润，或存在颈淋巴结转移，或有高危组织学类型、血管侵犯等其他高危复发因素者，也可行放射碘131治疗。对肿瘤小于2厘米局限于甲状腺，且无淋巴结及远处转移的乳头状癌患者，不论癌灶是否多个，不常规推荐碘131治疗。滤泡状癌和Hurthle细胞癌一般均认为是高风险肿瘤，建议应予以RAI治疗。但是，仅有包膜侵犯没有血管侵犯的滤泡状甲状腺癌（也叫“极小侵袭滤泡状癌”）只要手术切除预后非常好，这类患者不需要行碘131治疗。

131I消除剩余甲状腺组织的禁忌症：妊娠和哺乳的妇女；白细胞3.0 X 109/L, 血小板90 X 109/L；严重肝肾功能不良者。

b.消融时机：通常以术后2～3周最为恰当，TSH才增高达30μU/ml，此时，局限性转移灶或残留的病灶摄碘能力最强，TSH50μU/ml时，反而抑制核素碘的吸收。

c.消融剂量：

消融成功的指标为：48h摄碘量1%;消融后甲状腺扫描不显影。

在一定范围内，核素碘的剂量与消融的有效率成正相关，100～150mCi为85%～95%，过大的剂量并不增加疗效。由于初次剂量越大，消融有效率越高，重复治疗次数减少，Balc等建议初次应用核素碘的合适剂量应≥30mCi，Beieraltes认为，当服用1～5mCi的核素碘，进行诊断性扫描不能显示隐性转移灶时，特别是术前摄碘率4%时，须应用100～149mci大剂量核素碘治疗。初次治疗宁可应用较安全的剂量，必要时在初次核素碘治疗6～12个月后，再追加75～100mci或分次消融治疗，以求安全有效。

B.131I治疗分化型甲状腺癌的复发转移灶

131I治疗分化型甲状腺癌的复发转移灶的适应症：分化型甲状腺癌的复发转移灶摄取131I，无严重的骨髓抑制及肝肾功能障碍者即可行131I治疗。

能手术切除者尽量先行手术切除，以降低瘤负荷，手术后辅以131I治疗。

131I治疗疗效根据不同的组织，疗效有差异。小的颈部淋巴结的疗效好，完全缓解率可达70%，肺转移的疗效次之，完全缓解率最好可达45%，骨转移及脑转移疗效较差。影响131I治疗疗效的因素有很多，如：发病时的年龄、病理类型、转移灶的大小及多少、转移灶对131I的摄取程度、转移灶的部位、治疗时间等。甲状腺癌的摄碘率明显影响核素碘的疗效。

②髓样癌的核素碘治疗：通常认为髓样癌不摄取碘，核素碘对其无治疗作用，当残留腺体内癌肿复发，尽管导致髓样癌的C细胞不摄碘，但正常甲状腺滤泡具摄碘功能，可照射附近C细胞，所谓旁观(bystander)效应达到一定的疗效。但也有人对此效应持反对意见。

若初次手术发现肿瘤局限在腺体内，未作甲状腺全切除而术后血清降钙素增高，说明残留腺体内可能有隐性病灶，核素碘仍可作为有价值的辅助治疗，并大多能延长生存期。对残留的局灶性病灶用150mCi的核素碘治疗，但疗效并不可靠。对转移灶，核素碘治疗并不适用，因转移灶内只有不摄碘的癌变C细胞，而没有具摄碘功能的正常甲状腺滤泡。

③核素碘治疗的并发症：

A.早期并发症：好发于服药后三周内，小剂量(30mci)核素碘治疗时极少发生。当剂量150～200mCi时发生率便增高。a.急性放射病：发生率1%，好发于服药后12h内。表现为乏力。b.唾液腺炎：发生率约5%～10%，可在服药后即刻或数天后发生，严重时可有腮腺，而味觉改变可持续数周或数月。c.短暂的放射性胃炎：极少见，于口服药物后1/2～1h内产生，表现为恶心。d.放射性膀胱炎：表现为膀胱刺激症状，保持每2～3小时排空膀胱1次，如服药24h内饮水不够，或未及时排空膀胱，可发生放射性膀胱炎。e.腹部不适及轻度腹泻：好发于服药后第1～2天。f.颈部水肿：常见于消融疗法后，好发于残留甲状腺较多，且摄碘良好时，表现为类似血管神经性的颈部水肿。g.短暂性甲亢：核素碘导致甲状腺大量破坏，甲状腺素快速释放可致短暂性甲亢，肿瘤消退时。h.骨髓抑制：几乎均有产生，特别在剂量过大时，可导致严重的骨髓抑制。i.暂时性喉返神经麻痹：在甲状腺近全切除后作核素消融疗法时产生。k.肿瘤转移灶出血，也可造成致命性脑水肿，在脑转移应用核素碘治疗前，应使用肾上腺皮质激素预防。

B.后期并发症：治疗3个月后产生的并发症为后期并发症。a.放射性肺炎和肺纤维化：好发于摄碘功能良好的肺广泛转移者，特别是剂量过大时。预防方法有：48h内的核素碘剂量控制在80mCi内;治疗前应用肾上腺皮质激素。b.持久性骨髓抑制：极少见。仅发生于骨转移应用的核素碘剂量过大时。 c.精(卵)子减少或无功能症：好发于20岁以下患者，长期随访可发现12%不育。因此建议应在治疗后6个月才妊娠。

在131I治疗的早期，由于未重视最大安全剂量经验，可见一些严重的副作用的报道，如：白血病、生殖功能受抑制、第二原发癌、肺纤维化、退行发育转变等。现在，由于重视最大安全剂量经验，131I治疗后的严重的副作用的报道大大减少。

(3)放射治疗：放射治疗(即外照射治疗)对控制甲状腺癌的残留病灶及某些转移灶有一定疗效，特别是对一些不摄取核素碘的病灶，如梭形细胞及巨细胞癌更是理想治疗方法。

(4)化学治疗：甲状腺癌对化学治疗的敏感性及疗效不及核素碘及放射治疗，大多只能起局部缓解作用，单药治疗的疗效更差。对核素碘及放射治疗不敏感者，可用于甲状腺癌综合性姑息治疗。对晚期甲状腺癌或未分化癌可试用环磷酰胺。

毛霉素(manumycin)为法尼基(famesyl)-蛋白转移酶抑制药，常单独或与其他药物(如paclitaxel)联合用于治疗未分化性甲状腺癌。

近年来开始试用的单克隆抗体靶向治疗(targeted therapy of monoclonal antibodies)可能是治疗甲状腺癌(主要是髓样癌)的一种新途径(如抗CEA放射标记的抗体)。

有人试用生长抑素类似物和干扰素治疗甲状腺髓样癌，有一定疗效，化疗药物与免疫调节药合用，可提高机体免疫力，加强抗癌效果。

①分化型甲状腺癌的化学治疗：对核素碘及放射治疗不敏感，或有手术反指征的进展期DTC，特别是伴肺转移，化学治疗有一定疗效，有效率为17%，但无1例显效，2年以上生存率达10%，5%患者停药后仍存活。

Burgess等(1978)单用多柔比星(阿霉素)治疗甲状腺癌53例，2/3有效，肿块稳定或缩小，生存期延长，尤以分化型及髓样癌较敏感，未分化癌的疗效较差，中位有效期8个月，生存期为17个月。

②髓样癌的化学治疗：大多数甲状腺髓样癌的预后较好，但约有20%病人进展迅速，出现远处转移，预后欠佳。多柔比星(阿霉素)，疗效可达15%～30%，单药治疗的疗效不及联合用药。

Wu用长春新碱(1.4mg/m2)，qd×2静脉滴注，每3～4周1疗程)治疗伴肺转移，4例有效，其中2例血清降钙素及肿块均见明显下降及缩小，持续达14～19个月，有效率57%，其中28%显效，仅有轻到中度的消化道症状，少数(2/7)中度血象减少。

Petursson治疗1例20岁髓样癌伴肺转移，用链佐星(链脲霉素)，先以链佐星(链脲霉素) (500mg/m2)qd×5，多柔比星(阿霉素) (60mg/m2)每3周静脉注射，每6周1疗程，待肺部转移控制后，改用达卡巴嗪(氮烯咪胺)(250mg/m2)和氟尿嘧啶(5-Fu) (450mg/m2)qd×5，以后再用75%剂量，每4周1疗程，结果肿块缩小，持续达10个月，治疗后21个月最终因肺部病灶复发而死亡。

③甲状腺未分化癌的化学治疗：甲状腺未分化癌的预后极差，虽对化学治疗的疗效较差，但仍有一定的反应，反应率达33%。因此，对治疗方法匮乏的进展期未分化癌，在放射治疗无效或不宜应用时，化学治疗不愧为可能有效的方法。

④原发性甲状腺淋巴瘤的化学治疗：原发性甲状腺淋巴瘤的化学治疗与淋巴瘤相似。

(5)髓样癌的生物制剂疗法：甲状腺髓样癌由滤泡旁细胞发展而来，属神经内分泌肿瘤，除分泌降钙素外，尚分泌其他肽类物质，如血清素，P物质等，导致髓样癌特有的某些临床症状，应用对抗这些肽类的生物制剂进行治疗，有对症治疗的作用。

生长抑素(Somatostatin)可抑制肿瘤细胞中几种生长因子及激素的分泌，而且50%的髓样癌有生长抑素受体，生长抑素可缓解因这些激素造成的症状，如腹泻。生长抑素使肿瘤缩小的可能性较小，亦有报道称，生长抑素能使肿瘤稳定数月。IFN对已有转移的APUD肿瘤也有某些疗效，可阻断肿瘤细胞在 G0-G1期的分裂，并可激活免疫调节系统，干扰素在治疗神经内分泌肿瘤时，主要症状的改善率达64%。

①生长抑素：自然生长抑素的半衰期仅3min，疗效短暂，必须持续不间断地用药，才能保持有效的血药浓度，因此临床上难以推广。

②生长抑素衍生物：目前常用的生长抑素衍生物有奥曲肽(Octreotide)，它们的半衰期明显延长，已应用于临床。

生长抑素衍生物抑制肿瘤生长的机制是：A.抑制促进肿瘤生长的介质;B.抑制肿瘤的血管生长;C.调节免疫活性;D.通过肿瘤细胞的生长抑素受体，阻止肿瘤细胞的有丝分裂。

③奥曲肽与干扰素联合应用：8例散发性甲状腺髓样癌有已不能切除的转移灶(纵隔），并经 111In-DTPA证实有生长抑素受体，奥曲肽300μg/d皮下注射6个月，干扰素(r-IFN-α-2b)500万U/d，肌内注射，每周3次，共 12 个月，其中有5例的潮红，6例的血清降钙素下降，为原来的32%～88%，提示肿瘤被抑制，但转移灶并未缩小。但是必须每日注射奥曲肽，费用较高。

④缓释奥曲肽与干扰素联合应用：缓释奥曲肽(Lanreotide)是一种新型的环八肽生长抑素衍生物，与缓释剂螯合后半衰期大大延长，10～14天注射1次即可维持有效的血药浓度，肌内注射缓释奥曲肽30mg/2周，6个月后，改为每10～14天肌内注射缓释奥曲肽30mg，再用6 个月，开始用干扰素(r-IFN-α-2b) 500万U肌内注射，每周3次。7例髓样癌共用缓释奥曲肽12个月，r-IFN-α-2b 11个月，疗效明显，其中2例小转移灶消失，3例肿瘤稳定，而大部分(6/7)症状明显改善。

总之，生长抑素衍生物与干扰素(重组干扰素)联合应用，可缓解肿瘤分泌多肽类激素引起的症状，降低血清肿瘤标记物水平，提示肿瘤抑制，但对肿瘤本身的控制作用仍较为微弱。

(6)经皮乙醇注射治疗：主要用于实性小至中等结节的治疗，在结节内找到血管最丰富的区域后，用21～22号针头注入乙醇。治疗前和治疗后应追踪TSH。此法可有60%左右的治愈率。

乙醇注射主要用于治疗无功能性甲状腺结节，尤其是有转移和局部压迫症状者。