胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居各类肿瘤的前列，术后复发率高，其中尤以腹膜复发最为多见，弥漫型、低分化型和Borrman Ⅳ型胃癌术后的腹膜复发率高达60～70％；肠型和高分化型胃癌术后的腹膜复发率略低一些，约为20～30％。总的进展期胃癌术后的腹膜复发率为50％。由于传统治疗方法，手术、放疗、化疗等对腹膜转移灶的疗效不显着，故如何采取积极有效的措施，以达到防治胃癌腹膜转移复发已成为当今肿瘤外科急待解决的一个重要课题。近年发展起来的腹腔内温热化疗技术（Intraperitoneal chemo- hyperthermia, IPCH）是目前颇受重视的治疗手段，它综合了区域性化疗、热疗的抗癌作用，并充分利用了热疗与化疗的协同作用。
无论在预防或治疗进展期胃肠道癌瘤术后腹膜的转移或复发中，均具有显着疗效，且毒副反应小，操作简便，已成为一种比较理想的外科辅助疗法。
一、胃肠道癌瘤术后腹膜复发的机制
目前得到广泛认同的造成胃肠道癌瘤术后腹膜复发的主要机制为种子-土壤学说，首先系癌细胞脱落入腹腔内，形成复发的种子;腹膜为间皮组织，由扁平间皮细胞和结缔组织组成，间皮细胞间的连接为桥粒和疏松组织，表面有丰富的微绒毛，向下依次为基底膜和由大量胶原纤维构成的间质组织，其间包含有纤维母细胞、少量巨噬细胞和淋巴细胞。腹膜表面由于受到手术解剖等机械性损伤，使腹膜间皮下结缔组织裸露，形成了癌细胞易于种植的土壤。目前已证实在腹腔内的游离癌细胞有能力存活。同时，手术的创伤和创面愈合过程可以促进癌细胞种植于腹膜。在创面愈合的早期、血浆纤维蛋白大量外渗，形成所谓诱捕肿瘤细胞沉淀（deposit that trap tumor cells），纤维蛋白样渗出液包裹肿瘤细胞形成保护隔离层，阻止机体免疫活性细胞的吞噬作用。在该过程中由于癌细胞表面存在多种粘附分子，进一步促进着床于腹膜并进而增殖，整合素（整合蛋白，integrine）可促进肿瘤细胞对蛋白的依附；炎性细胞浸润以及生长因子的刺激易使肿瘤细胞种植于腹膜、生长增殖。创面愈合所形成的瘢痕组织进一步包裹和保护了肿瘤细胞。上述因素造成了常规的腹腔内灌洗并不能清除这些癌细胞。
癌细胞脱落入腹腔内的主要途径包括：（1）癌瘤侵犯至浆膜层，即有可能脱落入腹腔内。Mikarni等依据国际胃癌TNM新分期法，发现限于粘膜层（T1）、肌层（T2）的胃癌121例中无1例发现腹腔内游离癌细胞；而癌瘤侵及浆膜层（T3），腹腔内游离癌细胞检出率为17.7％，一旦癌瘤穿透至浆膜外（T4），则该检出率即升至75％。所以，浆膜面脱落癌细胞应是“种子”的主要来源。Kainara等发现，脱落入腹腔内癌细胞的数量与胃浆膜受侵范围、肿瘤的生物学行为等有关。胃浆膜受浸润面积20cm2组则高达72％；（2）膈腹膜和大网膜富含淋巴管，手术进程中，被切断组织中的淋巴管及血管内癌栓细胞可随淋巴液和血液溢大腹腔内，随着肿瘤的进展，淋巴管及血管内癌细胞增多，故术中溢人腹腔内的机会亦明显增加。临床上发现某些胃癌并未侵及及浆膜，日后也发生腹膜的种植性复发，显然与此因素有关；（3）术中随胃肠液溢入腹腔内。
二、IPCH的发展概况和作用机制
肿瘤热疗是指用各种方法提高全身和/或肿瘤组织（局部）的温度，利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。这是一个大家既熟悉又陌生的名词。几千年前，古希腊、埃及、中国和日本都有使用热水浴治疗各种疾病的记载。众所周知，感染性疾病在发热后机体会产生免疫。直到在抗生素诞生前，热疗一直是治疗各种感染性疾病的常用方法。奥地利医生Jauregg曾给一些病人接种疟疾患者的血液，造成其疟疾感染，诱发高热，用以治疗中枢神经系统的梅毒感染，后来此方法成为当时治疗中枢神经系统梅毒感染的标准疗法，挽救了不少患者的生命。Jauregg也因此而获得了1927年的诺贝尔医学及生理学奖。上世纪初用Coley毒素注射使肿瘤患者发热对部分患者起了治疗作用。回顾医学史记载肿瘤自然消退的病例常发生于细菌感染高热之后。但近百年来，肿瘤的治疗仍然以手术、放疗和化疗为主，在众多教科书中很少见到“肿瘤热疗”这个陌生的词汇。经历了默默无闻的百余年的发展，它已渐渐走上医学舞台，成为一项值得关注的肿瘤治疗技术。近年来热疗基础研究更新了许多概念，填补了一些空白，热疗与免疫、热疗与热休克蛋白（Hsp）等细胞素的产生、肿瘤特异性抗原等之间的关系正在不断被揭示。1988年Fujimoto利用热疗能增加抗癌药疗效，综合地把热疗和化疗相结合，首次利用手术加腹腔持续热灌注化疗技术治疗胃肠恶性肿瘤，打破了传统的肿瘤热疗只作为放化疗增敏剂的概念，使腹腔内温热化疗技术（Intraperitoneal chemohyperthermia, IPCH）逐渐发展为预防和治疗胃肠道肿瘤腹膜复发和转移的一种重要要综合疗法。
胃癌术后腹膜转移复发的主要机制乃腹腔内游离癌细胞种植于腹膜表面，并进而增殖成癌性结节。通过静脉途径的全身性化疗对防治腹膜转移复发的疗效不甚理想，主要原因有二： 1） 血液中的化疗药物不能直接作用于腹腔内游离癌细胞；2） 种植于腹膜表面的细小癌灶内因缺乏新生血管，故难以形成有效的药物浓度环境。Yonemura等用CDDP,MMC和VP-16的全身性联合化疗方案治疗进展期胃癌，发现原发癌灶、肝转移灶、淋巴结转移灶都有较高的反应率，分别达到75％，81％和71％，而对腹膜转移灶的反应率最低，仅为18％，且无论采用何种全身性化疗方案，均不能延长腹膜转移病人的生存期。另有研究发现应用常规动脉内化疗治疗腹膜转移复发，也难以达到满意的疗效。腹膜系经多重动脉供血营养，其中脏层腹膜的血供主要来源于腹腔动脉、肠系膜上动脉和肠系膜下动脉，而壁层腹膜则由膈下动脉、腰动脉、腹下动脉和解动脉等供血。通常采用的动脉内介人化疗主要系选择性地将导管插人至原发癌灶的营养动脉内并注入化疗药物，直接作用于腹膜的面积极为有限。Ohoyama等报道联合应用5-FU,CDDP与VP-16经腹腔动脉或胃左动脉介人治疗一组进展期胃癌，结果发现原发肿瘤、淋巴结转移灶、肝转移灶的反应率分别为32％，54％和33％，而腹膜转移灶仅为14％，且经该方案化疗后，所有10名腹膜转移者均在13个月内死亡，故应用动脉内介入治疗腹膜转移复发灶同样具有较大的局限性。
近几年Spratt首次开展腹腔灌注化疗，目的就是为了解决腹腔种植癌灶，但疗效并不理想。随着“腹膜切除术”、“体腔内免疫治疗”等新的技术手段的出现，腹腔内温热化疗技术（Intraperitoneal chemohyperthermia, IPCH）也在上世纪八十年代应运而生，IPCH是应用腹腔内机械性灌洗，温热效应及化疗药物的一种综合疗法。
它的作用机制主要是基于温热对癌细胞的多重效应。在分子水平，温热效应能促使癌细胞膜上的蛋白质变性，使得维持细胞内自稳状态的某些分子复合物如受体、转导或转录酶的功能失调，干扰蛋白质、DNA和RNA合成；在细胞水平，温热效应能激活溶酶体、破坏胞浆和胞核，且由于癌细胞分裂过程中的S期和M期对温热特别敏感，故温热效应可直接导致S期或M期癌细胞死亡；在组织水平，温热效应能干扰肿瘤组织内糖的无氧酵解，造成氧分压和pH值下降，导致瘤内酸环境；此外，癌组织受温热效应作用后，不能像正常组织那样通过扩张血管来散热，造成肿瘤组织内微小血管内栓塞，进而加重了癌细胞缺氧、酸中毒和营养摄人障碍，最终亦可导致肿瘤细胞变性、坏死。
另一方面，由于存在着腹膜-血浆屏障作用，经腹腔内使用化疗药物可以在局部达到较高的药物浓度，而在外周血管内保持着较低浓度，依据化疗药物分子量和亲脂性的不同，腹腔内与血浆中的化疗药物浓度可相差数倍至数十倍不等。Fujimura等用3OOmg顺铂（CDDP）作腹腔内温热化疗术，术毕时腹腔内药物总浓度和游离药物浓度分别为12.2ug/ml和10.1ug/ml，而血浆中则分别为2.1ug/ml和1.0ug/ml;用30ug丝裂霉素（MMC）灌洗后，腹腔内和血浆中的药物浓度分别为1.0和0.05ug/ml，由于存在这样一个药物浓度梯度差，腹腔内注人的温热化疗药物不仅可直接增强杀瘤效应，且又不会导致严重的全身性毒副反应。此外，温热效应还可大大提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用，而是倍增关系。例如在43℃条件下，肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加至78％，药物的细胞毒作用也从30％提高至50％左右。
温热效应还可以刺激机体免疫系统的功能。热疗时产生的热休克蛋白在细胞坏死时可被释放入血，可全面激活机体免疫系统以消除体内肿瘤细胞。热休克蛋白本身不具有抗原性，但可以作为抗原多肽伴侣，抗原递呈细胞（APC）的成熟，而产生肿瘤特异性免疫反应。这些免疫反应包括：自然杀伤细胞、CD4和CD8细胞的激活，IL-12等细胞因子的释放等等，从而对体内同时存在的肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用。热疗可以增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性从而增强机体免疫监视功能。肿瘤细胞进入血液循环系统后要面临机体内的各种淋巴细胞的免疫反应，NK细胞作为第一线的免疫反应细胞，不需激活即可发挥非特异性杀伤效应，所以血液中NK细胞的活性是决定肿瘤细胞发生血行转移的重要因素之一。实验证实，发热样的全身热疗（Fever-Like WBH，39.8±0.2℃）能使肿瘤组织内部内源性或外源性NK细胞的数量增加，诱发细胞凋亡。全身热疗还能促使机体白细胞进行重新分布。淋巴细胞需要通过高内皮静脉（High endothelial venues）进入二级淋巴器官（淋巴结、脾脏和派伊尔小结）。实验表明，热疗通过刺激淋巴细胞内L-选择蛋白增加、刺激整合素依赖性（Integrin－dependent）淋巴细胞与高内皮静脉的粘附作用，促进淋巴细胞向二级淋巴器官移动，从而增强机体免疫监视作用。
热疗对抑制肿瘤转移同样具有疗效。恶性肿瘤的转移和种植播散有赖于癌细胞分解细胞外基质、突破肿瘤基底膜。癌细胞分泌的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases ,MMP）是肿瘤侵袭转移过程中降解细胞外基质的重要酶类，基质金属酶的活性与肿瘤的侵袭转移密切相关。实验证实，把肿瘤细胞加温至42℃/3小时能降低肿瘤细胞内部cAMP浓度，因而明显抑制肿瘤细胞I型基质金属蛋白酶的基因表达和蛋白质合成，进一步抑制明胶酶原A的激活。同时，体外肿瘤细胞的侵袭性实验表明，42℃/3小时的热效应能明显抑制肿瘤细胞的侵袭活动。从而抑制肿瘤的转移倾向。新生血管的形成是肿瘤转移的关键环节，通过新生血管可将肿瘤细胞转移到其它部位，并可使肿瘤组织获得新的营养和氧气而不断生长。新生血管的生成受正负调节因子的共同调控，VEGF、bFGF、IL-8等为促进因子，其中VEGF被认为是作用最强、特异性最高的促进因子，实验证明，42℃/4小时能抑制癌细胞VEGF基因的表达和VEGF的合成。对肿瘤患者进行42℃×60分钟×4次（1次/周）全身热疗，病人血清VEGF浓度明显下降，并基本接近正常水平。
三、IPCH操作系统和常用药物介绍
从上述研究结果可以看到，IPCH是一项仅有十多年发展过程的新技术，是针对胃癌腹膜转移和复发灶具有多重疗效的技术。也正由于IPCH是相对较新的治疗技术，目前仍处在不断改进和摸索当中，常用的操作技术和方法较多，但基本步骤大致相同，下面就此作一简介。
主要在胃肠道癌瘤切除术毕后即刻开始，且仍需在全麻状态下进行。首先，给病人头枕冰袋，背垫冷水袋，使体温降至31.0℃－32.0℃，其目的在于避免因腹腔内升温对大脑神经中枢的不利影响。然后分别在左、右膈下腔隙内（输入端）和盆腔Douglas窝（输出端）置无菌硅胶管（内径0.8cm、外径1.0cm）3～5根，连接于一可调温灌流驱动装置，使灌流驱动装置、管道及腹腔组成一个循环系统。操作时需注意：（1）控制腹腔内输入、输出端灌流液温度分别在44.0℃～49.0℃和41.0℃～43.O℃之间，使腹腔内液体的温度恒定在（43.0±1.0）℃，以确保疗效和安全性达到最佳状态。（2）通常IPCH的治疗时间维持在1～2小时，故选用的化疗药物应不依赖于细胞增殖周期，而以具有直接细胞毒作用的药物为宜，例如MMC、CDDP或依托泊苷（etoposide）等。图1显示的即是腹腔灌注化疗设备的基本工作流程。
容量选择：含有高浓度的抗癌药液在腹腔均匀分布，使整个腹膜腔和腹腔脏器表面与之相接触是腹腔内化疗的根本基础。为了使灌流液体与腹膜面有足够的接触面积，以充分发挥IPCH的表面效应（surface reaction）。为此，临床上常采用腹腔扩容器（peritoneal cavityexpander,PCE），并采用开放式灌流，腹腔内灌注的液体增至lOL以上，从而大大增加腹膜面与液体的接触面积，避免腹腔内存在IPCH灌注的死腔。根据腹腔液流体动力学研究表明，只有注入大容量液体达到腹腔膨胀时才能确保腹腔脏器和整个腹膜表面与抗癌药液体相接触。Rosensheir等在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体力学发现，至少需灌注2000ml液体才能克服腹腔内液体的自由流动阻力，确保液体在腹腔内均匀分布。所以，开放腹腔灌注具有灌注量大、均一性好的优点，但同时也存在易污染、医护人员直接接触化疗药物，且必须在术后进行等缺点。而封闭腹腔灌注可以克服上述缺点，并可重复进行，但灌注量有限制，均一性差。为解决这些问题，在封闭腹腔内进行正压灌注正在尝试中，希望可以在封闭腹腔内灌注较大量的液体，并是灌注液在腹腔内均匀分布。
药物选择：腹腔内化疗液主要由抗癌药和溶剂组成。等渗溶液应用较普遍，常为生理盐水或林格氏液或1.5％Inpersol溶液。高渗溶液具有强化药物分布的作用，目前正在尝试中。抗癌药以腹腔内药代动力学为指导，主要依据以下几点选择：（1）药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞。（2）药物必须有低的腹腔通透性。（3）药物必须很快从血浆中清除。（4）药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。根据上述原则，胃癌腹腔内化疗最常用的抗癌药物是顺铂（CDDP）、丝裂霉素（MMC）等。多种化疗药物正进行Ι、II期研究，如卡铂，奥铂，吉西它滨CPT-11等。目前有人根据腹腔清除大分子物质比小分子慢的特点，腹腔内化疗中应用一些大分子的生物制剂如干扰素、白介素-2、单克隆抗体等，以增强抗癌的治疗效果。
在实施IPCH治疗过程中，应该密切观察腹腔内温热状态下对病人重要器官的影响，保证治疗的安全性。术中监护的重点是：（1）回心血流的温度，可采用经肺动脉内置导管的直接测温法或在食管下端插入温度计的间接测温法，回心血流的温度不得高于41℃，以策安全。（2）心功能指标，包括血压、心率、心功能指数（cardiacindex,CI）等。（3）动脉血氧分压等。
四、IPCH的适应征
对胃癌患者来说，无肝、肺、脑、骨酪等远处转移，不伴有心、肺、肝、肾等重要脏器严重器质性疾病，且其原发性癌灶已获根治或姑息性切除，具有下列情况之一者，均适于进行IPCH治疗：（1）腹腔内游离癌细胞（free cancer cells, FCC）检测阳性。（2）癌瘤浸润至浆膜或浆膜外，或伴有腹膜种植转移者。（3）术后腹膜散在性复发或伴有少－中量癌性腹水，可施行较彻底的减瘤手术（cytoreductive surgery）的患者，即术中尽可能地切除肉眼所见的转移灶，尤其是种植于腹膜面的癌性结节。相关的文献报到指出，热灌注化疗仅对3～5mm的肿瘤结节具有疗效。所以，尽量减少腹腔内肿瘤负荷，再施行IPCH疗法，才能获得较好疗效。
为使患者的选择具有量化的标准，国外的研究者为腹腔内原发或转移的肿瘤制定了多种评分系统，介绍几个比较常用的评分系统。法国医生Francois N Gilly通过对9个治疗中心的370例病人进行回顾性研究，于1994年提出的腹膜转移癌分级方法是目前应用较多的分级方法之一，具体的评分标准如表1。1、2级的腹膜转移癌患者在进行较彻底的根治术或减瘤术后，再进行腹腔热灌注化疗，其疗效和中位生存期均明显高于进行了同样治疗的3、4级患者。Gilly分级方法的一个不足点是没有通过分级来表示出转移结节可切除性的大小。
腹膜转移癌Gilly分级
分级
转移范围
无肉眼腹膜转移
转移结节直径小于5mm，局限于腹膜一处
转移结节直径小于5mm，腹腔广泛播散
局限的或播散的转移结节直径在5－20mm之间
局限的或播散的转移结节直径大于
另一应用较普遍的分级方法是由Jacquet和Sugarbaker创制的PCI分级法（peritoneal cancer index, PCI）。具体方法如图2所示，将腹腔和盆腔分为0－8，共9个区域；空肠近段和远段分别为9、10区域，回肠近段和远段分别为11、12区域，总计是13个区域。对13个区域内的肿瘤结节分别进行评分：无结节为0分；结节直径不超过5mm为1分；结节直径大于5mm而小于5cm为2分；结节直径大于或等于5cm为3分。将13个区域的分数相加，小于16分的患
患者进行较彻底的根治术或减瘤术后，再进行腹腔热灌注化疗，其疗效明显好于评分大于或等于16分的患者。
五、IPCH的并发症和不良反应
应用IPCH后的并发症及不良反应一直是人们关注的重点，对其深入地研究和观察关乎IPCH的进一步发展。文献中迄今尚未见到应用IPCH后因并发症而导致病人死亡的报道。我们可以通过以下三方面来分别阐述。
非手术IPCH的并发症及不良反应
由于患者并未进行手术治疗，因此这一类病人的并发症及不良反应还是以急慢性腹痛和消化系统反应为主。祁超等报道晚期腹盆腔恶性肿瘤患者IPCH后发生急性腹痛31.5％，慢性腹痛30.3％，短暂肠麻痹1例，但开腹后未见异常，GPT异常5％，休克1.3％（1/76），腹壁硬块1例。龚黎燕 等报道进展期胃肠癌IPCH（外加温法）+化疗组的并发症及不良反应主要是消化系统反应，较单纯化疗组多见，III~IV恶心、呕吐发生率达36.0％，较单纯化疗组15.3％有显着性差异（P0.05），但IPCH组34.2％的患者术后10天内有轻、中度的腹痛，28％的病人有轻、中度的低蛋白血症，经对症支持治疗后均缓解。腹痛考虑与反复、多次热灌注化疗使腹膜及肠壁充血、水肿及化学性腹膜炎所致，低蛋白血症可能与多次热灌注时丢失含蛋白的大量渗出物有关。
六、IPCH的临床疗效
自IPCH应用于临床以来，无论在预防胃肠道癌瘤术后复发或治疗腹膜己有转移的晚期病人均取得了较明显的疗效，获得了一致的评价。
非手术IPCH的疗效
（1）人工腹水法：该方法操作简单，并发症少，易开展，但腹腔内温度不均匀，加上腹腔面积大，散热快，很难维持有效温度，临床上虽有报道，但疗效值得进一步探讨。
（2）人工腹水外加温法：该方法创伤小，腹腔内温度相对均匀，且能维持有效温度。龚黎燕 等对51例进展期胃肠癌患者分IPCH（外加温法）+化疗组和单纯化疗组进行对比观察，结果IPCH+化疗组有效率56.0％（CR+PR），单纯化疗组有效率26.9％，两组有显着性差异。
术中IPCH的临床疗效
术中IPCH自80年代应用于临床以来，取得了良好的疗效，临床报道较多。Kainara等对82例侵及浆膜的胃癌病人随机分为两组，根治术后进行对照观察，IPCH组术后5年生存率为71.5％，对照组为59.7％；IPCH组术后腹膜转移率45％，低于对照组57％。可见IPCH有提高侵及浆膜的胃癌术后患者的生存率，降低复发率的作用。多数学者认为IPCH对尚未发生腹膜转移的进展期胃肠癌，尤其是侵犯浆膜层的病例，或伴有少量微小腹膜转移（直径500ml）持续循环热灌注化疗的报道较少。该方法腹腔内温度相对均匀，术后早期可多次进行。
