无症状成年人心血管危险的评估及干预

心血管疾病严重威胁人类健康。现有的干预措施多集中于二级预防，虽然“亡羊补牢，犹未为晚”。但是随着心血管疾病防治阵线的前移，“防患于未然”的一级预防越来越受到重视。目前西方国家心血管疾病的发病已经出现下降的拐点，而我国却呈现持续飙升的状态。如何对无症状人群进行早期筛查、危险评估，从而早期干预对于减少心血管疾病的发生至关重要。

对无症状者进行心血管疾病筛查是以发现疾病而非除外疾病为其首要目的。筛查的必要性在于临床上无症状者不代表无疾病者。事实上约半数心肌梗死和卒中发生于表面健康且LDL－C无明显升高者1，因此WHO提出了关于疾病筛查的建议2。但是筛查性试验可能存在一些不足之处，比如：由于试验的敏感性低而导致错误的除外某疾病，假阳性导致的焦虑。某些特殊检查，如冠状动脉CT检查，会增加放射线的暴露，由于意外发现某些病变而导致焦虑及额外的医疗支出及干预等。而在技术层面上筛查试验也存在一些问题，比如依赖于检查者，判读者存在错误和误差，大多数测量指标目前还缺乏统一标准，测量仪器也不统一。另外对于复查间期以及测量指标的变化有何意义，目前也缺乏统一意见。何时开始筛查也是一个问题，现有的危险评分通常针对40岁以上者。但是年轻人尽管十年心血管风险可能是低危，但是许多人终生心血管风险可能是高危。目前随着肥胖及缺乏体力活动生活方式的流行，他们或许将更受益于危险因素的控制。近期的一项研究表明，对于50岁以下十年心血管风险较低（10％）而终生心血管风险较高（≥39％）者，亚临床动脉粥样硬化病变包括颈动脉内中膜厚度增加及冠脉钙化发生率高，随访发现该组人群冠脉钙化的进展率也是增加的3％。

一、无症状成年人心血管危险的评估方法

对无症状成年人进行心血管危险评估的方法很多，主要包括危险评分，遗传学背景（包括家族史及遗传学检测等），生物标记物，心脏的直接评价（包括心电图、超声心动图、复合心电图及超声心动图、心肌灌注显像等）、无创动脉硬化检测方法等。无创动脉硬化检测主要包括以下两部分即对动脉功能和结构的评估。动脉功能检测方法主要有以下三种：1）动脉脉搏波传导速度（Pulse Wave Velocity, PWV）；2）反射波增强指数（Augumentation Index，AI）；3）使用超声成像手段，直接检测特定动脉管壁的可扩张性和顺应性（Compliance）。动脉结构检测主要有以下二种方法：1）使用超声、EBCT、螺旋CT和MRI等影像学手段，检测某个动脉管壁内中膜厚度（Intima-Media Thickness, IMT）、粥样斑块形成情况以及冠状动脉钙化积分等；2）踝臂指数，即Ankle-Brachial Index（ABI），评估下肢动脉血管的开放情况。

1、危险评分

目前，对无症状人群心血管风险评估主要基于已知的心血管危险因素，依据这些危险因素进行危险评分（表1）来判断心血管风险，如Framingham评分（FRS）和SCORE评分等。我国十五攻关课题“冠心病、脑卒中综合危险度评估及干预方案的研究”也根据国人流行病学结果制定了国人十年缺血性心血管病发生风险4。尽管现在已经开发出了很多心血管危险评分系统，但现阶段在实际临床过程中，上述评分系统的使用率仍然很低。一方面我们提倡使用这些评分系统，在2010年ACCF/AHA发布的无症状成年人心血管危险评价指南（以下简称2010年指南）中5，危险评分被列为ⅠB类适应症。另一方面我们应当考虑采用一些更为简洁直观的方法来判断患者心血管风险。在使用危险评分时我们应当注意其相对性，例如对于两位不同的患者十年心血管风险分别为9.8％和10.2％，尽管危险评级分别为低危和中危，其实他们心血管风险并无本质区别，应当依据患者的临床情况进一步判断。对于患者个体而言，高危预示着心血管疾病风险更高，需要进行强化干预。但对于群体心血管疾病风险而言，中低危人群更为重要。因为他们数量高，因此需要评价个体的终身心血管风险以及在中低危人群中采用其他方法进一步区分出相对高危的人群进行干预。由于不同人群心血管疾病发病特点不同，如中国人卒中高发而西方人冠心病高发，不同人群遗传背景差异，生活习惯和对危险因素的易感性不同等，应当考虑建立不同人群的危险评分系统。例如采用FRS可能会高估国人心血管风险，此时如有其他指标作为补充，或许可以更好的评估心血管风险。

表1 不同危险评分的特点

评分系统

指标

终点

研究人群

验证人群

ROC值

局限性

Framingham

危险评分

年龄、性别、吸烟、降压治疗、TC和HDL

冠心病（心绞痛、心肌梗死和猝死）

美国白人男性和女性

年龄：30-62岁

男性、女性、黑人、欧洲人、地中海人和亚洲人

0.7744（女性）

0.7598（男性）

年龄小于30和大于65岁者，日裔美国男性，西班牙裔男性，印第安女性，女性，左室肥厚，严重高血压，糖尿病

总体心血管风险

年龄、性别、SBP、吸烟、TC、HDL、糖尿病、降压治疗

冠心病、卒中、心衰、周围血管病

美国白人男性和女性

年龄：30-74岁

Framingham后代

0.793（女）0.763 （男）

主要针对白人

SCORE评分

年龄、性别、吸烟、TC或TC/HDL、高危或低危地区

致死性心血管事件

欧洲男性和女性

年龄：45-64岁

欧洲人

0.71C0.84

无非致死性心血管事件，危险因素由单次测量决定而非通常水平

ASSIGN评分

年龄、性别、SBP、TC、HDL，家族史，社会剥夺

心血管死亡、冠心病入院、PTCA或CABG

苏格兰男性和女性

年龄：30-74岁

苏格兰人

0.7841（女） 0.7644 （男）

比Framingham危险评分略好，但仍然高估风险

Reynolds评分

年龄、SBP、吸烟、TC、HDL、Hs-CRP、家族史、糖尿病患者加HbA1c

心肌梗死、卒中、冠脉血运重建、心血管死亡

美国女性，

年龄大于45岁

美国女性

0.808

主要针对白人，全为女性，社会经济状态相对单一，血压、体重和家族史得自研究对象自我报告

QRISK评分

年龄、性别、SBP、吸烟、TC/HDL、家族史、降压治疗、BMI、社会剥夺

心肌梗死、冠心病、卒中和TIA

英国男性和女性

年龄：35-74岁

英国人

0.7879 （女） 0.7674（男）

“主场优势”用同一人群验证

Reynolds男性评分

年龄、性别、SBP、吸烟、TC、HDL、Hs-CRP、家族史、糖尿病患者加HbA1c

心肌梗死、卒中、冠脉血运重建、心血管死亡

美国男性，

年龄：50-80岁

美国男性

0.7-0.714

主要针对中年白人，社会经济情况及就医途径相对单一，家族史得自研究对象自我报告

国人十年致死性和非致死性缺血心血管疾病评分

年龄、BMI、吸烟、SBP、TC、糖尿病

冠心病、缺血性卒中

中国男性和女性

年龄：35-59岁

中国人

0.791（女性）

0.796（男性）　研究人群年龄相对较低，主要适用于中国大陆人群，对基线无心血管疾病者更为适用，可能低估整体缺血性心血管疾病

2 颈动脉IMT

颈动脉IMT（CIMT）厚度和斑块是目前较为肯定的动脉粥样硬化指标。CIMT与心血管危险因素、FRS、动脉造影证实的冠脉粥样硬化以及血管内超声证实的斑块负担、冠脉钙化及心血管疾病相关。一些研究提示CIMT增厚可以预测无症状人群的心血管事件，而对既往有心血管事件者可以预测事件再发。在ARIC研究中，对美国四个社区45-64岁的7289名女性及5552名男性非冠心病人群为期4-7年的随访发现，CIMT≥1mm的女性和男性冠心病发病风险分别是CIMT1mm女性的5.07倍（95％ CI：3.08-8.36）和1.85倍（95％CI：1.28-2.69）6。随后对该组人群长达15年的随访发现，CIMT的测量确实可以在传统危险因素外，提供更多心血管疾病预后信息，尤其对危险评分中危的患者7。心血管健康研究入选的5858名65岁以上患者中，随IMT增厚，心梗及卒中发病风险呈线性升高，基线IMT处于上1/4的个体与下1/4的个体相比，相对风险为3.15（95％CI: 2.19，4.52）8。

无症状人群IMT每年增长≤0.03mm，但有心血管危险因素者增长速度增加，这种增加与心肌梗死以及卒中风险的增加相关，连续测量能够提供更多的预后信息。但对于个体而言，由于测量者误差的存在，连续测量意义有限。颈动脉斑块对于既往已经存在心血管疾病者预测意义可能更强而CIMT对于无症状者则更有预后意义。也有研究表明颈总动脉IMT与高血压关系密切，而颈动脉窦部及颈内动脉与动脉粥样硬化的关系更为密切。美国的Bugalusa心脏研究显示，儿童青少年时期的LDL-C和BMI水平可以预测成年早期的CIMT厚度，提示心血管危险因素早期干预的重要性9。在2010年指南中，在无症状中危患者中测量颈动脉IMT列为Ⅱa类适应症，但是提倡在有经验的中心进行。

3、ABI

ABI是一个简单、经济的诊断下肢周围血管病的工具。在Strong heart研究中发现，ABI过高或过低均增加心血管和全因死亡率。ABI0.9和ABI1.4者心血管死亡的相对危险分别2.52（95％CI：1.34-2.14）和1.77 （95％CI：1.48－2.13），全因死亡的相对危险分别为1.69（95％CI：1.74-3.64）和2.09 （95％CI：1.49－2.94）10。而一项荟萃分析表明，即使调整了FRS，ABI下降者（≤0.9）总死亡率和心血管死亡的风险也是显着增加的，因此需要在FRS中加入ABI11。而男女ABI附加于危险评分的意义有所不同，男性依据FRS判断为高危的患者，如果ABI正常，危险度降为中危。女性经FRS评分为低危者，异常的ABI提示这些患者高危。在2010年指南中，将在无症状中危患者中测量ABI列为Ⅱa类适应症。

4、PWV

IMT反映动脉结构的变化，PWV反映动脉僵硬度。研究表明，PWV能够在传统危险因素之外提供额外的心血管疾病信息。健康人群中进行的Rotterdam研究表明，调整传统心血管危险因素、CIMT、ABI及脉压后，PWV仍然可以预测冠心病和卒中12。既往认为PWV和动脉粥样硬化的相关性主要体现在中老年人中，但是美国的Bugalusa系列研究发现PWV同样可以作为具有多种心血管危险因素的年轻人群血管受损的指标13。但是在2010年指南中，并不推荐对无症状患者进行除了研究之外的PWV检测。

5、生物标记物

除了上述无创动脉硬化指标外，还有一些生物标记物用于在无症状患者中预测心血管疾病的发生。例如血同型半胱氨酸、LP（a）、tPA、PAI－1、纤维蛋白原、微量白蛋白尿、BNP、HbA1c、Hs-CRP等。但在2010指南中，对无症状患者进行遗传学检测、BNP、脂蛋白和载脂蛋白等的评价不被推荐。由于Jupiter研究的结果，在该指南中，男性50岁以上，女性60岁以上，LDL130mg/dl的无症状患者，检测Hs-CRP定为Ⅱa类适应症。另外HbA1c，无糖尿病和高血压中危患者检测微量白蛋白尿，脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）等对心血管疾病的预测都需要进一步的研究。

二、无症状成年人心血管危险评估后的干预

进行无症状患者心血管疾病的筛查，是为了筛查出这些人中相对高危者，进行干预，从而减少心血管疾病的发生。传统上依赖于危险因素的危险评估与个体存在的动脉粥样硬化病变具有很好的相关性，但由于并非直接检测动脉粥样硬化病变而具有局限性。Akosah等研究发现，229名（男性小于55岁、女性小于65岁）以急性心肌梗死为首发症状的冠心病人，75％的患者在心梗前按照ATP III指南并不需要服用他汀14。同样Khurram等研究发现，在546个无症状巴西男性中，约半数冠脉明显钙化者按照指南要求不需要药物治疗，从而可能造成这部分人群丧失干预机会15。但是对于筛查出来的高危患者如何进行干预目前还没有得出肯定的结论。尽管有研究表明让患者知道自己颈动脉病变情况，或许有利于患者生活方式的改变。但是一项关于无症状的美国中年军人的研究表明，通过筛查冠脉钙化而并未促使患者在一年内改变心血管疾病的危险因素16。提示我们不能仅仅只凭我们可以进行某些相关检查以及这样的检查确实存在某些病理生理或解剖上的意义而一厢情愿的认为这样的筛查确实对患者有益，而需要进一步的研究明确。

对于心血管疾病的一级预防而言，生活方式的改变无疑是基石。何时开始启动药物治疗，目前尚缺乏一致意见。通常而言，低危患者从药物治疗中获益较少，且卫生经济学是否合算还无定论，所以通常采用生活方式干预。对于高危患者，应当采用药物干预。而对于中危患者，应当采取进一步的手段区分出相对高危和低危的患者进行不同程度的干预，相对高危者可以考虑进行药物干预，相关的卫生经济学还缺乏明确的研究。但是这样的区分多数考虑的是十年心血管风险，如果从终生心血管风险的角度则可能需要重新考虑。

阿司匹林在心血管疾病二级预防方面发挥了非常重要的作用。但是在一级预防方面的使用仍然存在争议，建议适用于心血管疾病高危人群，同时要充分权衡出血和心血管获益两者间的平衡17。现在伴随着他汀类药物的使用，可能会弱化阿司匹林在心血管疾病一级预防方面的作用18。各种降压药物和他汀类药物都可用于心血管疾病的一级预防，但是既往的研究多是基于危险因素的控制也就是分别在高血压和高血脂人群中进行的。Jupiter研究的阳性结果提示了他汀类药物在无症状患者中能够减少心血管事件的发生，该研究是以Hs-CRP增高者作为研究对象，观察终点并未涉及Hs-CRP的变化，因此他汀类药物是不是通过影响Hs-CRP而起作用尚有争议。METEOR研究评价了40mg瑞舒伐他汀对Framingham危险评分为低危但IMT在1.2mm－3.5mm的中年患者（平均年龄57岁）CIMT的干预效果，旨在评价他汀类治疗两年是否可以减慢甚至逆转CIMT的进展。该随机、双盲、安慰剂对照的临床研究共纳入984人，主要终点为最大CIMT的年变化率。结果显示虽然没有发现瑞舒伐他汀对CIMT的逆转作用，但确实可以减少最大CIMT的年增长率，而安慰剂组中，CIMT持续增长19。近期的一项荟萃分析表明，尽管活性药物治疗，确实减少了心血管事件的发生，但是药物治疗导致的IMT逆转或进展速度减慢，与心血管事件的减少并不相关20。提示我们需要对药物减少心血管事件的机制是否通过是对这些中间指标的影响作出进一步的研究。

目前正在进行的国家十一五攻关课题“冠心病早期诊断与综合治疗技术体系研究”中也有一个与METEOR研究类似的子课题。我们不仅要观察他汀类药物对于无症状人群CIMT的影响，还观察强化生活方式干预以及两者联合对CIMT的影响，同时还要评价上述干预措施对其他两种无创动脉粥样硬化指标PWV和ABI的影响。相信该研究会对我国无症状心血管疾病人群的干预方式提供有力的依据。

随着我国心血管疾病发病率的迅猛增长，心血管疾病的一级预防重要性不言自明。从忙于应付已经发病的患者过度到针对早期无症状人群的干预，无论对于国家和个人的意义都非常重大。从现有临床研究和指南看来，危险评分结合某些无创评价指标可以筛选出心血管疾病相对高危人群。对这一人群进行生活方式的改变和危险因素的控制非常重要，是否进行不针对危险因素的药物干预目前尚需要进一步的研究明确。