服恩替卡韦咋会拉米夫定耐药？

服恩替卡韦1年半病毒反弹，耐药试验发现拉米夫定和恩替卡韦都耐药，但从未用过拉米夫定，这不意外吗?曾在十多年前服拉米夫定只有3个月，现因肝炎发病服恩替卡韦却无效，检查拉米夫定单耐药，是否也很意外?你如果正在服恩替卡韦，是否也须了解这些“意外”?

病例一

上周我在门诊接诊一位“大三阳”慢性乙型肝炎的中年患者，2013年12月ALT开始升高，2014年4月ALT132U/L，HBV DNA2.50 E+07 iu/ml，服恩替卡韦3个月ALT正常，2015年5月病毒转阴。但10月病毒反弹2.80 E+05 iu/ml，转氨酶偏高，临床恩替卡韦耐药。耐药试验结果204位点(拉米夫定)和202位点(恩替卡韦)变异。从来没有服过拉米夫定，滴酒不沾，同一期间未服用过其它药物。

病例二

患者男性，58岁。十多年前曾经服用拉米夫定半年后停药。六年前开始服用国产阿德福韦酯，因其药效最弱，病毒仍波动在三次方拷贝上下，换用国产恩替卡韦后三个月，病毒很快转阴，此后病毒稳定转阴两年半左右，最近发现病毒量又升高至六次方拷贝，耐药检测提示恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定耐药。问题：如果既往拉米夫定耐药，服用恩替卡韦单药一般多久会发生耐药?该患者是否属于特例?

病例三

32岁。“大三阳”二十年，十多年前HBV DNA 1.85E+08(无单位)、肝功能正常的时候吃过3个月拉米然后停药。ALT 90U/L左右持续一个半月后服用恩替卡韦，此前我连续做了3次耐药试验，其中2次检测204位点V/I突变，说明拉米夫定耐药，同时检测病毒3次均超过10的6次方。现已服用恩替卡韦近1个月，病毒未降低。问题：我才服恩替卡韦1个月，短期服用拉米夫定已十多年了，怎么会有拉米夫定耐药呢?我现在是否可以继续使用恩替卡韦、或换用替诺福韦?

【病例分析】

恩替卡韦怎么会“代替”拉米夫定耐药?

我多次说过：恩替卡韦绝少耐药。从2006年此药上市，至今我门诊治疗的患者无数，我清楚记得耐药的只有寥寥数人：一位温州人服药2年各项检查正常，想停药，为避免反弹，当地医生要他第三、四年隔日1片，第五年每3日1片，偏偏就反弹了；另一位厦门人大体情况也是如此；第三位是慢性肾炎在同时服皮质激素，7个月时耐药；还有几位都是酗酒后耐药的。

但很意外，我上周就在门诊见到一位肝炎患者(病例一)，发病后就服恩替卡韦，1年内肝功正常、病毒转阴，又服5个月，病毒和转氨酶相继反弹。因为此前病毒已经阴性，当然不是恩替卡韦的效应不佳。再三追问否认酗酒，我满腹狐疑做了耐药试验，结果居然是拉米夫定和恩替卡韦双耐药。他是定点我门诊的患者，病历历次记载、定期检查验单、以及耐药试验的每一环节审核无误。确实从未服用过拉米夫定，他是发病就服恩替卡韦的初治患者。尽管他没有服过拉米夫定，可能感染的是原来就对拉米夫定耐药(204位点)的病毒，虽然他初治就服恩替卡韦，不久就已经发生交叉耐药(202位点)，只因恩替卡韦药效很强，没有明显反弹，但只服每天1片，2年半后恩替卡韦的202位点也变异了(你可能看不明白，后面还会说清楚)。

服的是恩替卡韦，怎么会是老早服过的拉米夫定耐药呢?

病例三是自己跟帖，他叙述病史清楚；病例二是物我两忘医生亲自诊治的患者，资料都应该可信。两人情况相近，都是在十多年前服过3、6 个月拉米夫定，例三换用恩替卡韦病毒不降低，检查拉米夫定位点变异；例二发病后用阿德福韦6年，因其药效低，病毒保持低水平，换恩替卡韦后很快转阴，但两年半后病毒量又升高至六次方拷贝，检测提示恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定耐药。

拉米夫定单药3、6个月内绝少耐药，特别是3个月就耐药，只能说治疗前病毒就对拉米夫定耐药。因为停药多年并未反弹，可能当时都是慢性携带，近年肝炎才发病。

耐药的病毒即使在血液中消失，耐药毒株的母体(cccDNA)在肝细胞内长存。停药十多年后，如果发病，仍是耐药母体的后代病毒所引起

可能，例二感染的病毒在拉米夫定治疗前就耐药，短暂6个月停药后就在肝细胞内继续潜伏十多年。7、8年前发病就是由拉米夫定耐药的病毒所引起，用阿德福韦抗病毒是敏感的，6年中一直将其控制在很低水平，换用恩替卡韦后逐渐由交叉耐药(204位点)、最终其自身(202位点)也耐药。

乙肝病毒怎么会在拉米夫定治疗前就已经耐药了呢?

没有服过拉米夫定、或在服拉米夫定之前，就对拉米夫定耐药了，这不很奇怪吗?

你可能知道，研究人类基因组的方法非常非常的灵敏，近年用来研究慢性携带者体内的乙肝病毒，虽然这些人并没有抗过病毒，却已经存在所有核苷类药耐药的主要变异位点，包括拉米夫定和替比夫定的204位点、阿德福韦的236和181位点、恩替卡韦的184、202和250位点。这些耐药位点早就自然存在，但数量非常非常的少，用常规耐药试验是检不出来的。长期用核苷类药治疗，把敏感(没有耐药)的病毒清除了，只有耐药的病毒能大量复制，于是病情就反弹了。

既然所有核苷类药的耐药位点都自然存在，那恩替卡韦为什么绝少耐药呢?因为药效非常强，1个位点变异(184、202和250之一)仍然敏感，必须先有拉米夫定的交叉耐药位点变异最后才会有病毒反弹，耐药的门槛太高，所以发病初治用恩替卡韦绝少耐药。替诺福韦的药效比恩替卡韦更强，至今还不知道其耐药位点何在。拉米夫定的药效很低，所以耐药的门槛才很低。那么，阿德福韦的药效最低，为什么要治疗2、3年后才耐药呢?因为主位点有2个(236和181)，一般需要2个位点都变异，阿德福韦也有自然耐药，但也比拉米夫定显著较少。

搞清楚“自然耐药”有什么重要性呢?

拉米夫定因其很高的耐药率，当前已经很少用了，但因1999-2004年期间作为最早和唯一的口服抗病毒药物，救治了无数乙肝患者，也造成了无数耐药，耐药长存，不少遗留至今，至今还是复杂的临床问题。

发病初治用恩替卡韦绝少耐药、绝少不良反应(包括无肾毒性)，国产药同样有效，(广州的)医保几乎全免费。当前，可能已开始成为国内最常用的口服抗病毒药，慢性乙肝疾病需要长期治疗，现在正在服用恩替卡韦的患者，希望你们能多一些相关知识，规范用药，珍惜恩替卡韦，恩替卡韦可以一直用到停药。