组织因子与冠状动脉血栓形成

冠状动脉血栓形成是最严重的心血管急症，常见于急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）。这是一组冠状动脉粥样硬化血栓形成的严重冠心病类型。它包括不稳定性心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和猝死（Sudden Death, SD）。虽然临床上通过强化的抗血小板、抗凝治疗和促纤溶（溶栓）治疗取得了一定疗效，但仍有40-90％病人在服药过程中发生了血栓形成（急性心肌梗死），一些病人在经PCI治疗后发生支架和非支架内急性、亚急性和晚期血栓形成[1]。现在的监测、评价血栓形成倾向的常规出凝血检查常不能提供有价值的信息。

迄今的临床和基础研究认为，冠状动脉血栓形成主要是因冠状动脉损伤后启动的凝血瀑布反应[2]。有关血小板、凝血和纤溶过程已较清楚，可以进行体外试验进行诊断评价并指导临床抗血小板、抗凝和溶栓治疗。但在冠状动脉血栓形成的启动环节－血管壁方面尚无定论，临床尚无确且的检查和有效的治疗方法[3]。

组织因子（Tissue Factor, TF）在动脉血栓形成方面的作用早已为基础研究学者所注意。近来的研究认为，组织因子在血管壁损伤和受刺激后释放，并启动了凝血瀑布反应[4]。它是启动凝血最关键的初始因素。现将有关组织因子在冠状动脉血栓形成中作用综述如下，以期进一步研究更好的临床预测血栓形成的检查方法，指导临床实践。

1、组织因子（TF）的定义和来源

1.1、组织因子是正常止血与血栓形成过程的一个主要调节因子[5]，它是一个跨膜的糖蛋白，能激活Ⅶ因子形成TF和Ⅶ因子复合物，激活整个凝血瀑布的辅助因子[6]。TF是由位于1号染色体1p22-23位点的12.4 kb的基因编码的，该基因由6个外显子和5个内涵子组成[7]。

1.2、组织因子在不直接与血液接触的血管壁细胞上表达[8]，损伤和各种刺激可促使单核细胞、平滑肌细胞、外基质细胞、内皮细胞、血小板和无细胞的斑块TF的表达[9]。TF在健康成人的全血和血浆中也存在，其浓度约为149-172 pg/ml[10]，但血中的浓度远低于血管壁上的TF[11]，TF在脑、肺和胎盘中的浓度较高；在心、肾、肠和子宫中中等，在脾、胸腺、骨骼肌和肝中较少[12]。

2、组织因子是冠状动脉血栓启动中的关键因子

冠状动脉斑块内的巨噬细胞衍生来的TF不正常的TF表达触发了血管内凝血瀑布，促进血栓的形成[2,4]。当冠状动脉壁损伤或受到刺激后，即释放出TF，TF与Ⅶ因子（FⅦ）结合成复合物，并促使无活性的FⅦ变成有活性的FⅦa，除此之外，TF还可增加FVIIa和TF/FVIIa的蛋白水解酶和淀粉酶活性，使X因子（FX）转变为FXa，进而使纤维蛋白原变为纤维蛋白，完成外源性途径的凝血过程。TF/FVIIa复合物还可以使Ⅸ因子（FⅨ）变成FⅨa，并进而作为VIIIa因子 （FVIIIa）的辅助因子激活FX，从而参与内源性凝血途径[13]。

3、组织因子在ACS不稳定斑块中的高表达与冠心病的危险及预后有关

3.1、TF表达与冠状动脉病变性质的关系

TF表达与冠状动脉造影的狭窄程度无明显相关性[14]，有些稳定的严重狭窄病变并无TF释放增加，血栓发生率增加的倾向。高危易损斑块的破裂，释放组织因子（TF），从而引起ACS血栓形成[15－16]。有许多关于介入治疗球囊扩张，支架置入后发生支架内血栓的研究显示PCI后循环TF和TF－ag明显增加，引起支架内血栓[17]。有研究认为PCI后，MMP－9的过表达促进了TF释放[18]

3.2、某些刺激因素作用于冠状动脉血管壁，使TF释放增加，诱发了血栓形成。

有研究认为新碟g、尼古丁和可替宁可促进TF释放，有进而促进冠状动脉血栓形成作用[19-20]。

3.3、药物洗脱支架上的药物

西罗莫司增加平滑肌TF水平，但并不影响TF活性[21]；雷帕霉素轻微抑制TFPI活性，结合其预防再狭窄作用，雷帕霉素在临床治疗中是有益的[22]。有研究认为紫杉醇支架可增强TF表达[23]。

3.4、某些遗传学改变影响TF的表达

有作者通过研究证实Grp78可负调节TF表达[24]。而某些基因突变类型则高表达TF[25]。

4、组织因子是未来冠状动脉血栓防治的重要靶标

研究人员已经开始积极寻找能抑制TF表达的物质，通过下调TF表达，预防冠状动脉血栓形成。有研究发现IL10可下调TF的表达，从而抑制血栓形成[26]。TFPI可与TF结合抑制其表达[27]。p-amidinophenylurea 18、the pyrimidinones PHA-927、pyridinone 37等亦有抑制TF/FVIIa活性的作用[28]。他汀类药物可降低TF活性[21,29]。常规抗血小板药，如阿司匹林、波立维等可抑制TF表达[30]。

5、展望

组织因子在冠状动脉血栓形成中的作用已经明确，今后将进一步研究影响组织因子高表达的因素和途径，研究其与冠状动脉血栓形成危险的关系，并进而开发出临床冠状动脉血栓预测的适宜检查项目，以及进行TF和TF/FVIIa抑制药物研究，提高治疗效果。