认识甲状腺激素抵抗综合症

近期有患友咨询甲状腺激素抵抗综合症的问题，在临床上往往被忽视，可能被误解为化验误差而延误最佳治疗机会而导致患者终生异常，特此发表以下内容供同道参考也可供患友咨询参考。

一、什么是甲状腺激素(TH)抵抗综合征?

甲状腺激素抵抗综合征(SRTH)又称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征(THIS)，由Refetoff在1967 年首次报道。本病系常染色体显性遗传病，以家族性发病为多见，也有少数为散发病例，约占1/3，大多在小儿和青少年发病，年龄最小的为新生儿，男女性均可患病。

临床表现为血清游离T4(FT4)和游离T3(FT3)持续升高，同时促甲状腺激素(TSH)水平正常，患者没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。最特异的表现是给予患者超生理剂量甲状腺激素后不能使升高的TSH下降到正常水平，同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。

其病因包括甲状腺激素受体突变、甲状腺激素和受体结合障碍或甲状腺激素受体结合后作用异常等，从而导致组织器官对甲状腺激素反应降低，引起代谢和甲状腺功能异常等表现。全身除了睾丸、淋巴器官外，其他器官、组织和细胞都有甲状腺激素受体。临床上多见的是部分抵抗，完全性抵抗很少见，而各个器官、组织对甲状腺激素抵抗程度不同，患者的代偿能力不同，所以临床有不同的表现和实验室特征。

甲状腺激素抵抗有几种情况，最常见的为垂体抵抗和全身抵抗，临床可表现甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常或甲状腺功能减低。如果垂体和周围组织对甲状腺激素的抵抗是相似的，患者表现为甲状腺功能正常;如果垂体抵抗低于周围抵抗，患者表现为甲减;如果垂体抵抗高于周围抵抗，患者表现为甲亢。

由于本综合征的临床表现变化多端，可呈甲亢、甲减或非毒性甲状腺肿，因此常被误诊而采取如甲状腺切除、核素治疗或抗甲状腺药物治疗等不适当的治疗措施。要减少误诊，关键在于提高对本综合征的认识和警惕性。

二、哪些原因可导致甲状腺激素抵抗综合征?

甲状腺激素抵抗综合征的病因主要包括受体缺陷和受体后因素，此外，下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性降低，抗T3/T4自身抗体增多也可能为影响因素。绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变，最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失，使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化，导致受体结构和功能的变化，对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。

其次为甲状腺激素受体数目减少，导致甲状腺激素作用减弱，还有甲状腺激素受体后作用发生障碍，也可引起SRTH。

三、甲状腺激素不敏感综合征的可分为哪几种类型?有何共同点?

TH不敏感综合征有三种类型：全身不敏感型;垂体不敏感型;周围不敏感型。其临床表现各不相同，但如下四点是共同的：

①甲状腺弥漫性肿大;

②血清TSH明显升高;

③临床表现与实验室检查结果不相符;

④TH受体数目和(或)亲和力不正常。

四、全身型甲状腺激素抵抗综合征临床表现有哪些?

(1)甲状腺弥漫性肿大。

(2)聋哑、骨发育延迟和X线骨骼照片有点彩骨髓。

(3)临床上无甲亢，但血清蛋白结合碘明显升高，TSH正常或升高。T3R基因有严重缺失(T3与DNA结合区的编码基因完全缺失)，从而导致T3Rβ基因完全缺如，垂体和周围靶细胞对T3均不敏感，但临床表现却极不一致，从无症状到严重甲减。个别患者随着年龄的增长，正常的T3Rβ表达有增加，身高可进一步增长。有的患者还有智力低下，主要表现为发音障碍，言词智商比工作智商低。

此外，此型患者还可有其他躯体畸形，如翼状肩、脊柱畸形、鸽胸、鸟脸、舟状头、公牛眼、第4掌骨变短、先天性鱼鳞癣、Besiner痒疹、眼球震颤等。实验室检查结果取决于垂体和外周靶细胞对TH 不敏感的相对严重性和代偿程度，垂体和外周细胞不敏感型中所见的异常的实验室结果均可出现。有的患者基础血清TSH正常，但对升高了的血T3和T4而言是相对升高的。

以上实验室检查只是证明垂体或外周靶细胞对TH不敏感，进一步检查包括T3R的数目和亲和力及T3R基因缺陷的确定。

五、垂体选择型甲状腺激素抵抗综合征如何分型?

(1)自主型：本型TSH升高，垂体TSH对TRH无明显反应，高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌，地塞米松也只轻微降低TSH分泌故称自主型，但无垂体瘤存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现，但无神经性耳聋，骨骺可愈合延迟，可无身材矮小、智力差、计算力差及其他骨发育异常。

(2)部分型：临床表现可同自主型，但又不及自主型明显，可有甲亢且TSH升高，垂体TSH对TRH、T3有反应性，但其反应性又可部分被T3及T4所抑制。本型还可有胱氨酸尿症。

六、外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征的临床表现是什么?

外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征患者只有外周靶细胞对TH的作用不敏感而垂体TSH细胞对TH的反应正常。多数患者有家族史，对甲状腺激素正常反应，临床表现为甲状腺肿大(多发性结节性甲状腺肿)，无聋哑及骨骺变化，血TH增高，但临床却为甲减表现，如易倦乏力、头发干枯和脱落、怕冷、脉缓、智力发育延迟或精神障碍等。

临床表现不一，从全身性TH不敏感(如点彩骨髓、骨龄延迟和智力发育延迟等)到只有甲状腺肿大不等，这是因为T3R缺陷致垂体分泌TSH增多，使血中TH 增高而得到代偿，且这种代偿随年龄的增大日臻完善，故年幼时出现的甲减随年龄增大而减轻，甚至完全消失。本型患者临床最具特征的表现是：即使用很大药理剂量的TH(T4或T3)，尽管血T3和T4已明显升高，但临床上却无甲亢表现。

七、甲状腺激素抵抗综合征的早期诊断线索是什么?

在临床上，凡遇有下列情况之一者，均应考虑到本综合征的可能性，应进一步作其他实验室检查。

(1)甲状腺肿大，多为Ⅰ°或Ⅱ°，临床无甲状腺功能异常表现而血清总T3、T4和游离T3、T4多次明显升高者。

(2)甲状腺肿大，临床表现为甲减，血清总T3、T4和游离T3、T4升高者。

(3)甲状腺肿大，临床表现为甲亢，但血清TH与血浆TSH 两者同时升高而可排除垂体肿瘤者。

(4)甲减患者即使使用较大药理剂量的TH制剂仍不显效者。

(5)甲亢患者采用多种治疗方法而易复发，且可排除垂体TSH肿瘤者。

(6)家族中有本综合征患者，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延缓，点彩状骨骼，先天性聋哑过氯酸盐试验阴性及TG及TM阴性等。

八、甲状腺激素不敏感综合征的治疗措施有哪些?

甲状腺激素不敏感综合征目前无根治方法。应根据疾病的严重程度和不同类型作出治疗选择，且应维持终生。轻型临床上无症状者可不予治疗。有症状者宜用L-T3治疗，剂量大小应个体化，但均为药理剂量。有些周围型甲减者T3剂量500 μg/d才使一些TH周围作用的指标恢复正常。全身型甲减者用T3治疗后血清TSH水平可降低，甲减症状得到改善。对婴幼儿发病者治疗应尽早治疗，否则可有生长发育延迟。