晚期非小细胞肺癌化疗的冷思考

晚期非小细胞肺癌提倡以化疗为主综合治疗，可以延长生存期，提高生存率。但目前化疗取得的疗效虽然较既往有提高，但提高生存期有限，且在药效经济学方面存在争议，缓解症状的作用也有限，联合靶向治疗的疗效也在观望中。临床肿瘤学工作者应正确认识，以循证医学为指导，开展规范化化疗，同时也注重个体化化疗，并期待晚期非小细胞肺癌化疗的新突破。

1、晚期非小细胞肺癌的一般情况

非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗是一个世界性的难题，大约80％确诊的非小细胞肺癌病人表现为进展期病变，晚期非小细胞肺癌几乎没有治愈机会。晚期非小细胞肺癌的治疗模式仍然是综合治疗(multidisciplinary treatment)，即依据肺癌病人的机体状况、病理类型，侵犯范围、发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率，而且改善病人的生存质量。

绝大多数的晚期非小细胞肺癌病人需要化疗为主的综合治疗。近20年的新药研发、应用，观察到对生存有益，目前所取得的仍只是姑息疗效。

2、晚期非小细胞肺癌化疗的共识和现状

NSCLC的化疗迄今为止仍以铂类为基础的方案为主。20世纪80年代后期，通过临床试验，证实了5个新的有效药物：长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨和依立替康，与铂类联合组成第三代化疗方案，广泛用于临床，适合于行为状态(PS)2分以下的患者。针对这些新药进行了多项随机对照试验，研究结果证实第三代方案与最佳支持治疗相比，可提高中位生存期和1年生存率，60％～70％的病人症状可以得到改善。第三代化疗方案之间在疗效、毒副反应上没有太大的差别，并且二药方案优于单药或三药方案。

铂类与非铂方案差别不大，非铂方案毒性似乎要小一些。二线化疗有效药物为多西紫杉醇和培美曲噻。化疗与靶向药物的联合应用有待观察，单独靶向药物适合有某些特征的患者。化疗周期需要结合疗效、PS评分和毒性反应等综合考虑，一般为4～6个周期。目前，meta分析表明通过联合化疗可使晚期非小细胞肺癌患者生存期延长，与最佳支持治疗对照，化疗可提高中位生存期6周～8周，提高1年生存率10％。但这个结果目前难以与晚期大肠癌和乳腺癌化疗的疗效相提并论。

3、晚期非小细胞肺癌化疗的困惑

3.1 与二代含铂方案的比较：一些随机试验证实第三代方案与旧的方案对比，没有一种随机观察新药比旧方案生存率低 。但到底高出多少，生存期提高如何，一般却很少提及。2000年Bonomi等报道共599例患者入组的一项紫杉醇+顺铂对照EP方案的III期临床试验，结果中位生存期为9.9月vs 7.6月，1年生存率38.9％vs31.8％。Rosell报道共751例患者入组的一项吉西他滨+顺铂对照EP方案的III期临床试验，结果中位生存期为8.7月vs 7.2月。可以看出，与二代含铂方案的比较，中位生存期、1年生存率并未有实质性的提高。

3.2 化疗加最佳支持治疗(BSC)与最佳支持治疗的对照：Spiro等报道了725例NSCLC的随机对照研究结果，化疗患者中位生存期8.0个月，未化疗患者为5.7个月，相差9周，但化疗组患者有5％治疗相关死亡。相信这一疗效很难让病人看到希望。当医生向患者交待化疗所能取得的疗效时，患者得知这一化疗结果，只能认为“治与不治”意义不大，虽然医生认为有统计学差异。因此，治疗前充分尊重患者的愿望和想法非常重要。

3.3 第三代化疗疗效报道不一：多个协作组应用第三代化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效报道存在一定的差别。SWOG 9509[8]报告了206例患者应用紫杉醇+卡铂有效率(RR)为 25％，中位生存期(MST)8.6月，1年生存率38％，2年生存率15％，而202例患者应用长春瑞宾+顺铂RR为28％ ，MST8.1月，1年生存率36％，2年生存率16％。ECOG1594[9]报告303例患者应用紫杉醇+顺铂RR为21％，MST7.8月，1年生存率31％，2年生存率10％，301例患者应用吉西他滨+顺铂RR为22％，MST8.1月，1年生存率36％，1年生存率13％，304例患者应用多西紫杉醇+顺铂RR17％，MST 7.4月，1年生存率31％，2年生存率11％，299例患者应用紫杉醇+卡铂RR17％，MST8.2月，1年生存率35％，2年生存率11％。TAX326报告408例患者应用多西紫杉醇+顺铂RR32％，MST11.3月。

1年生存率46％，2年生存率21％，406例患者应用多西紫杉醇+卡铂RR24％，MST 9.1月，1年生存率38％，2年生存率18％，404例患者应用长春瑞宾+顺铂RR25％，MST 10.1月，1年生存率41％，2年生存率14％。而Kubota等报告145例患者应用紫杉醇+卡铂RR21％，MST7.8月，1年生存率51％，146例患者应用吉西他滨+顺铂RR21％，MST7.4月，1年生存率60％。145例患者应用长春瑞宾+顺铂RR17％，MST7.8月，1年生存率48％，145例患者应用依瑞替肯+顺铂RR15％，MST8.1月，1年生存率59％。

这些多中心临床观察结果的差别如何解释?一方面，某些方案中的药物剂量强度、周期间隔确有一些不同;另一方面，说明晚期非小细胞肺癌的肿瘤异质性较大。因此，在实施化疗之前能否综合评价，并通过一些检测手段来预测化疗适应证、疗效，合理选择病人以期做到个体化治疗值得思考。

3.4 二线化疗的疗效：Shepherd等应用多西紫杉醇对一线含铂方案治疗失败的患者化疗与BSC进行比较，结果提示1年生存率为29％ vs 12％，MST为7月vs 4.6月，多西紫杉醇组均优于BSC组。多西紫杉醇单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌于1999年被美国FDA批准，目前被认为是NSCLC二线化疗的金标准。Hanna报告571例一线化疗失败的NSCLC患者随机分为二组，283例行培美曲噻(Pemetrexed)500mg/m2，288例行多西紫杉醇75mg/m2，治疗至病情进展或出现不能耐受的毒性反应及要求退组。

培美曲噻与多西紫杉醇的有效率为9.1％vs8.8％，中位生存期为8.3月vs7.9月，未见统计学差异，中位疾病无进展生存期及1年生存率均为2.9个月和29.7％。在毒性反应方面，却以多西紫杉醇组为高。2004年美国FDA批准培美曲噻用于NSCLC的二线化疗。二线治疗应用于一线含铂方案治疗失败的患者，有效率目前基本上小于10％，并且有效病例多为一线治疗就有效的病例。中位生存期在8个月左右，而一线治疗的中位生存期也在8个月左右，二线治疗提高生存期的意义存在疑问，目前还没有二线化疗与BSC的大宗病例的对照研究。

3.5 化疗联合靶向治疗的局限性：吉非替尼(Gefitinib)靶向治疗的问世鼓舞了临床工作者的信心。但ISEL试验的结论使人们困惑，该药对生存期提高的意义基本否定，亚组观察只对东方某些人群有益，今年美国FDA严格限制了该药的适应证。埃罗替尼(Erlotinib)的单药治疗结论似乎要好于吉非替尼，但联合化疗仍不理想，TRIBUTE试验提示Erlotinib联合紫杉醇+卡铂方案与单用紫杉醇+卡铂方案对比不能改善未经治疗的进展期非小细胞肺癌患者的总生存期。

Gefitinib或Erlotinib联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增效的结果，但表型有否EGFR突变、性别、吸烟以及给药顺序可能会影响疗效，有待今后深入研究。Rosell等评价了长春瑞宾+顺铂联合西妥昔单抗(Cetuximab)一线治疗EGFR表达的NSCLC的疗效，86例患者入组，IV期占92％。有效率31.7％高于对照组20％，但无统计学意义，疾病进展时间为4.7月vs 4.2月，中位生存期8.3 月vs7.0月，均未见统计学差异。毒性反应方面，加用昔妥西组虚弱和乏力多见，感染及痤疮样皮疹的发生率更高，而胃肠道毒性或白细胞减少无显著区别。

该结论不支持再开展化疗联合西妥昔的Ⅲ期研究。只是2005年ASCO年会报道了靶向治疗与化疗联合应用的阳性结果。入组患者为非鳞癌、有胸腔积液的IIIB期和IV期NSCLC，紫杉醇+卡铂联用贝伐单抗Bevacizumab(商品名Avastin)与单用卡铂+紫杉醇联合进行比较。结果有效率以联用Bevacizumab组为好，为27％vs10％、无进展生存期及MST均以联用Bevacizumab组为好，分别为6.4月vs 4.5月，12.5月vs10.2月，有统计学意义。中性粒细胞减少及血栓形成以Bevacizumab组高，但Bevacizumab组患者出血发生率、治疗相关死亡率较高，共有5例患者死亡，死亡原因与出血有关。这一结果只对非鳞癌患者有意义，鳞癌患者被排除在适应证之外。

3.6 症状缓解：晚期非小细胞肺癌化疗对症状缓解的报道较少，约60％～70％患者的症状得到改善。晚期非小细胞肺癌常见症状有肿瘤直接所致咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛、肺部感染。还包括转移病灶所导致的骨痛、呼吸困难、腹痛等。一般来说，肿瘤的控制与症状是平行的。化疗的疗效不满意，能否获得症状缓解的好处有待于观察。对于肿瘤所致的肺不张、胸腔积液的相关症状的缓解也有机体自身代偿的因素，不能认为是化疗的效果。

3.7 药效经济学：目前治疗非小细胞肺癌的第三代化疗药物费用都很高，每个周期动辄上万元，但疗效却不令人满意，药效经济学方面不得不加以考虑。含铂方案与非铂方案的疗效比较结论不一，总体看第三代含铂与非铂方案的比较，疗效相近但是毒性反应较低。2005年ASCO会议报告了445例初治NSCLC随机比较非铂方案泰素+吉西他滨与含铂方案吉西他滨+卡铂的结果，RR 31.5％ vs 28.5％，1年生存率为43％ vs 41％，中位生存期为10个月vs 10.5月。毒性反应较低的非铂方案即豪华组合的方案需更加慎重，注重药效经济学原则。

4、展望

4.1 循证医学指导下的规范化治疗

循证医学强调证据、经验、患者三方面的结合。参考、应用目前最好的循证医学证据合理进行晚期非小细胞肺癌的一线、二线或三线化疗，目的明确，以延长生存期、缓解症状及提高生活质量为目的。特别是对晚期NSCLC患者不建议随意延长化疗周期，要结合病史、疗效、器官功能、PS评分和毒性反应来综合考虑。2003年Sorenson报道了一项多中心、随机、前瞻性研究，比较了卡铂+长春瑞宾3周期和6周期对患者总体生存期和生活质量的影响，接受6个周期化疗的患者在2～3度骨髓抑制明显高于对照组，但两组患者1年生存率相同，均为25％，中位生存期3周期化疗和6周期化疗分别为28个月、32个月，可以为鉴。

4.2 个体化治疗

个体化治疗倾向于以循证医学为参考的个体化治疗。随着知识积累，临床医生将获得每个病人肿瘤的分子生物学特征，通过这些信息，在接受治疗之前，临床工作者将能够作出筛选，为患者提供个体化的、更加合理的、低毒性的治疗。而对于PS评分大于2分以及老年病人也不能千篇一律不进行化疗，在保护机体功能及延长生存期、提高生活质量为目的的前提下选择部分病人开展化疗也是可行的。

意大利的一项多中心随机临床研究表明：对于大于70岁的患者使用单药长春瑞宾与最佳支持治疗相比，前者较后者提高1年生存率约3倍，MST有明显提高(28周vs 21周)，并且明显改善生活质量，为个体化治疗提供了一个依据。但是如何筛选这部分患者，从哪个水平筛选也是今后研究的热点。

4.3 期待新药、新靶点新的非交叉耐药细胞毒药物的出现将有可能获得里程碑式的有意义的进展。目前正在进行抗血管生成、抗肿瘤增殖路径、增加凋亡3个方面的治疗研究，如法尼基转移酶抑制剂Jansen C111577、SCH66336，凋亡增强剂Ad-p53，蛋白激酶C抑制剂UCN-01等。期待有更多的靶点出现，并及早开展临床试验。

4.4 发挥中医药及中西医结合治疗的优势

中医强调整体观念、辨证论治、注重生活质量。对于目前无法治愈的晚期非小细胞肺癌患者，这种注重生活质量、个体化诊治的理念尤为重要。中医药、中西医结合治疗在提高患者生活质量、带瘤生存、缓解晚期症状方面有着独到之处，并且化疗期间给予中药，可以减毒增效，保护机体免疫功能，使患者化疗顺利进行。中医药治疗还存在诸如疗效评价标准不规范统一、可重复性差、试验设计不合理等不足之处，也有待今后逐步改进和探索。

2000年第36届美国临床肿瘤学会(ASCO)上，Bailes博士曾经指出，几十年的研究结果表明，肿瘤治疗已经从相对非特异的细胞毒治疗向指向性更强的治疗转化，通常不是根除疾病，而是长期控制其发展，这个观点对晚期非小细胞肺癌的化疗也同样适合，要取得突破性进展仍然任重道远。