糖尿病诊断的新视点HbA1c

背景介绍

在2009IDF大会上，一个国际专家委员会提议修改糖尿病诊断标准，提出与血糖相比HbA1c可能是更好的糖尿病诊断指标，更适于作为糖尿病诊断标准(建议切点定义为HbA1c=6.5％)。

这一观点是基于循证医学微血管并发症与HbA1c的相关性的证据提出的，至少是与空腹或负荷后血糖相似的，而HbA1c每天的变异要小于空腹或负荷后血糖，且可以在一天中的任何时间进行测量，无需空腹或进行葡萄糖负荷。迄今为止，欧洲糖尿病研究协会(EASD)、美国糖尿病协会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)和世界卫生组织(WHO)等权威组织及世界多个国家的权威专家均曾推敲过这一提议。

这一决定并不轻松，重新定义诊断标准通常意味着采用一套标准替代另一套。在同一时间内不同地区拥有不同的诊断程序可能造成混乱和不透明。因此，对重新定义糖尿病诊断标准的现有证据和公共卫生、经济及实践意义进行认真的评估势在必行。

确定诊断的切点

糖尿病的临床表现早在2000多年以前就已经在中西医文献中被首次描述，但第一个现代规范、公认的糖尿病定义是30年前由WHO专家委员会通过的。此后这套诊断标准被WHO专家委员会在1985年、1997年和2006年多次修订，包括2009年WHO再次召集专家委员会对糖尿病诊断和分类标准进行评审。

随着循证医学证据的积累，专家们对糖尿病发病机制认识的不断深入，以及对葡萄糖与微血管/大血管并发症关联的认识不断深入，这是推动诊断标准不断更新和修订的重要原因。

为什么定义糖尿病诊断切点如此困难呢?这是因为低于切点则意味着被诊断糖尿病的人群中实际上包括了相当数量的正常人，会造成社会资源的浪费，而高于切点则会是许多真正的糖尿病患者漏诊而丧失最佳治疗时机，但这样的切点可能并不存在。之所以那么辛苦的控制糖尿病患者的血糖是基于对血糖与血管并发症相关关系的认识。

目前微血管病变与血糖的相关性已经被DCCT充分肯定，且已被糖尿病专家所认可，因此微血管并发症对确诊糖尿病似乎更特异。在最近一项基于DETECT-2数据库的对48 418例受试者进行的研究结果显示，葡萄糖和HbA1c存在一个范围，低于它则糖尿病特异的中重度视网膜病变发生率很低，而高于它则随着血糖水平升高发病率显著增加。

然而，当前采用的统计学和数学模型还不能确定一个明确的切点。由于2型糖尿病发病机制的复杂性，UKPDS却不能同样强有力地证明严格血糖控制对大血管事件的好处。事实上与其他危险因素一样，有相当的证据表明随着OGTT服糖后2小时血糖水平及HbA1c水平的升高，大血管病变的危险性不断增加。

只不过卒中(致死性和非致死性)与HbA1c非线性相关，HbA1c7.0％时危险性增加，但HbA1c每一层事件发生例数很低，而每一层的范围很宽，这一阈值的确定可能并不轻松。因此尽管大血管疾病是最常见的2型糖尿病患者的死亡原因，但它对糖尿病并不特异的事实可能限制其在定义诊断切点时的作用。

采用HbA1c诊断糖尿病的可行性

采用HbA1c诊断糖尿病的想法于1997年由ADA专家委员会首次提出，HbA1c增加至糖尿病水平时，其与视网膜病变之间的相关性和口服/2小时血糖与糖尿病并发症之间的相关性相似，三个不同的血糖测量指标与视网膜病变相关性的十分位数分布是相似的。

当时主要的问题是HbA1c测定方法的标准化。这一问题一直延续到国际临床化学联盟(IFCC)与EASD和ADA共同提供了一种标准化方法，从而提供了对HbA1c测定方法进行国际标准化的可能性。

采用HbA1c诊断糖尿病的优势

糖尿病漏诊是大多数国家的主要问题，流行病学调查结果显示30％~50％的糖尿病患者被漏诊，这也是一些国家和组织推荐进行糖尿病筛查的原因。然而，现有糖尿病的筛查诊断并不简单。选择空腹血糖可能会漏掉相当的餐后高血糖患者，用血浆葡萄糖诊断糖尿病的另一个问题是检测的准确性和流程的标准化问题。

为了正确测定血浆葡萄糖，血样需要立即储存于冰水中并在30~60分钟内离心分离血浆，但这在日常临床实践中很少做到，如果血样未及时正确处理，血液中的细胞将继续依赖葡萄糖存活，使葡萄糖浓度平均下降至少0.5 mmol/L。此外，空腹血浆葡萄糖的个体间差异约为12％~15％，餐后2h血浆葡萄糖的变异度更大。因此需要进行OGTT，但该试验耗时，昂贵且不方便，且重复性不佳，很少在科学研究和调查中应用。

HbA1c成为方便的选择?HbA1c检测可以在一天中的任何时间进行，且抽血后可以在当地测定或送到别的地方而不改变测定结果，HbA1c个体之间差异仅为2％。因此，改为使用HbA1c诊断糖尿病将有助于糖尿病的早期检测，这在公共卫生上有重要意义。

采用HbA1c诊断糖尿病的局限性

从经济上角度分析，用HbA1c诊断糖尿病较血糖测定更为昂贵，使世界许多地区难以负担。从社会的角度看这一问题并不那么重要，因为无症状个体确诊糖尿病需要两个早晨空腹测量值，且很大一部分个体需要进行OGTT，把这些费用加进去，再把误工时间的损失算上(对多数人来讲，这会导致诊断前两次1~3个小时工作时间的流失)用血糖诊断糖尿病的经济优势就不那么明显了。

如果HbA1c被确认为一种诊断试验，市场竞争可使HbA1c测定的花费下降。花费和功效可以很简单地进入模型来检验不同背景下的经济影响。

测量的正确性和方法的标准化仍是HbA1c测定的一个问题。尽管IFCC联合EASD和ADA已经提出标准化方法，从而为HbA1c测定方法的国际标准化提供了可能性，但它在当前仍没有被完全采用。

更重要的是所有血红蛋白异常的患者不能采用HbA1c测定来诊断糖尿病，如HbS，HbC，HbF和HbE，因为它们对一些HbA1c测定方法有干扰。以及红细胞周期改变的情况(如溶血性贫血、慢性疟疾、大量失血或输血)将影响HbA1c的结果。这些HbA1c水平有问题的个体仍必须采用传统的以葡萄糖为基础的诊断方法。还有新发的3个月内糖尿病患者，血糖的敏感性显然要大于HbA1c。

前景展望

不管用什么办法诊断糖尿病，最终的目标是实现一个通用的糖尿病诊断方法。而这个方法具有充分的循证医学证据，简捷实用造价低。然而，考虑到干扰HbA1c准确测量的临床情况，如果没有重要的技术改进，HbA1c在不久的将来还不太可能成为这一目标方法。因此，推荐使用HbA1c作为世界范围内糖尿病惟一诊断标准时机尚不成熟。在将来相当的时间，葡萄糖测定将在糖尿病诊断中继续发挥重要的作用。

这意味着在全球我们可以看到不同国家采用不同的诊断方法。即使在某个国家，应该有一个在全国范围内认可的糖尿病诊断协议，以免患者和医务人员认识上的混乱。当决定是否选择HbA1c作为诊断方法时，还需要考虑可行性、花费、当地HbA1c测定的准确性以及干扰这种方法的临床情况的患病率。

虽然“糖尿病诊断”的争论仍在持续，无论如何将HbA1c纳入诊断标准是实现通用的糖尿病诊断方法以及在世界范围内减少糖尿病漏诊的一个进步。