乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用

双膦酸盐类药物的共性和个性

作用原理

双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。双膦酸盐可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质。

适应症

1、高钙血症;

2、骨痛;

3、治疗和预防骨相关事件(SREs)。骨相关事件(SREs)对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折，脊髓压迫，为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗，骨骼手术，改变抗癌方案以治疗骨痛，恶性肿瘤所至高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低SREs的发生率。

临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所(NICE)的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。而随后的临床研究证明双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生骨相关事件(SREs)。所以乳腺癌骨转移，如果预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0mg/dL，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。

双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同：

第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表，这些药物在30年前进入临床使用。

用量和用法：氯膦酸二钠，口服1600 mg/天 3C4周;氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。每日剂量1600mg建议单次用药，若日剂量高于1600mg，超过的部分建议作为第二剂量分次给药。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其它二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。

第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。

用量和用法：帕米膦酸盐60-90 mg iv 2h 1/3C4周;

第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。

用量和用法：

唑来膦酸盐4mg iv15分钟，1 / 3-4周。

伊班膦酸盐6mg iv15分钟，1 / 3-4周。

1、伊班膦酸治疗转移性骨病：

常规剂量：6mg每3-4周静注一次，每次静注不短于15分钟，1 / 3-4周。

2、伊班膦酸负荷剂量(Loading Dose)：负荷剂量伊班膦酸可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者, 使用方法：6mg/天， 连续3天静注，以后每3-4周常规使用6mg/次。

伊班膦酸目前在国外有静脉、口服两种制剂可供选择，静脉滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸疗效相当，双膦酸盐口服制剂可方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。

5.2 双膦酸盐的使用适应症和用药时机：

专 家 观 点

推荐使用双膦酸盐

不推荐使用双膦酸盐

骨转移引起的高钙血症

骨转移引起的骨痛

ECT异常，X线(或CT、或MRI) 证实的骨转移

ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏

影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状

ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏

存在骨转移风险(乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高)的患者

5.3 双膦酸盐的使用方法及注意事项：

1、在使用双膦酸盐前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。

2、临床研究表明第一代氯膦酸盐，第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐，都有治疗乳腺癌骨转移的作用。都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗骨转移相关事件。已有临床研究结果显示第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸，有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点。

3、选择药物治疗应考虑患者的一般状况和疾病的总体情况、同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸和伊班膦酸具有输液时间更短的优势。

4、双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。

5、长期使用双膦酸盐应注意每天补充钙500mg和维生素D。

6、在轻中度肾功能不全(肌酐清除率30ml/min)的患者中无需调整剂量，但严重肾功能不全(肌酐清除率30ml/min)患者，应根据不同产品的说明书进行剂量调整减量或延长输注时间。

7、 鉴于有文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险,所以使用双膦酸盐前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，服药期间尽量避免包括拔牙等口腔手术。

5.4 用药时间及停药指征：

1、用药时间：研究证明，双膦酸盐用于乳腺癌，出现骨相关事件的中位时间为6～18个月，所以用药时间至少6个月。

2、停药指征：

使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相关;

治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命;

临床医生认为需要时;

但经过其他治疗骨痛缓解后不是停药指征。

5.5 生化标记物：

目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应――但目前局限于科研领域，不建议临床使用。

5.6 临床资料和专家观点：

1、双膦酸盐预防骨转移的作用

尽管已有研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以但对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。

2、双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药

体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。

3、乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)

抗肿瘤治疗引起的骨丢失 (CTIBL, Cancer Treatment-induced Bone Loss), 是应该引起重视的临床问题，可以发生在老年患者、化疗后、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后，根据 ASCO骨健康指南，应该检测骨密度(BMD)，并根据结果考虑是否使用双膦酸盐药物。ASCO指南建议所有年龄超过65岁;或年龄在60-64岁的患者，但有以下危险因素之一：骨质疏松家族史、体重70 Kg、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素的患者常规检查BMD。 ASCO指南同时建议绝经后妇女无论年龄，只要正在接受AI治疗，绝经前妇女，正在接受可能导致早绝经的治疗(化疗，卵巢去势)的患者都应该常规检查BMD。BMD评分(T-Score)低于-2.5开始使用双膦酸盐，BMD评分(T-Score)在-2.5到-1.0之间患者考虑使用双膦酸盐，而BMD评分(T-Score)高于-1.0的患者则不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不一样，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药。而乳腺癌患者由于其年龄和治疗，均有可能存在骨质疏松，医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估，目前不推荐使用双膦酸盐用于骨质疏松的预防。

4、发生骨相关事件后是否换药预防再次骨相关事件的问题

发生某些特殊骨相关事件(高钙、骨手术、放疗)后，在临床研究中会作为观察终点停止使用双膦酸盐，但临床实践中不应该停用，而应该继续用药，但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的SRE后，可以考虑换用另一类双膦酸盐，也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持。