氢氯噻嗪为利尿剂的一种类型，长期应用主要的不良反应为电解质紊乱，引起低钾血症。因此，长期应用氢氯噻嗪的患者需要监测血钾水平，避免电解质紊乱的出现。
氢氯噻嗪的长期应用还可以引起高尿酸血症，甚至诱发痛风，因此有尿酸水平升高的病人应该避免过度地使用这类药物。氢氯噻嗪还可以影响到血糖和血脂的代谢，增加糖尿病或血脂异常的发生风险，因此如果为高血糖或高血脂的患者，应该尽量避免长时间大量应用这类药物进行治疗。
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