乙肝疫苗接种后无应答发生的原因

乙肝疫苗接种是预防和控制乙肝流行最有效的手段，在预防和控制乙肝流行方面具有重要意义。但在疫苗应用过程中，仍存在一些问题，如:乙肝疫苗的保护期限有多久，是否需要加强接种，疫苗接种后无或弱应答的原因及处理措施如何，等。本文从疫苗因素、机体（包括免疫、遗传、个体）因素和接种因素等分析乙肝疫苗接种后无应答发生的原因。

1、疫苗因素

1.1 疫苗类型：来源不同的重组乙肝疫苗抗原表达系统、糖基化程度和表面蛋白结构不同，其抗-HBs的阳转率也不同。

1.2疫苗剂量：抗原必须有一定的量才能刺激机体引起免疫应答，疫苗含抗原蛋白多，其抗原性越强，疫苗的剂量大，抗-HBs阳转率亦高，维持时间亦长。每剂20μg的免疫效果已得到充分肯定。但并不是剂量越高免疫效果越好，过高剂量与过低剂量都可引起免疫耐受而导致无、弱应答。

2、机体因素

2.1免疫因素：无应答者体内的免疫应答发生异常，不能介导正常细胞免疫应答的形成。

2.2遗传因素：人类主要组织相容性复合体(MHC)关联的免疫应答基因可能控制对乙肝疫苗接种的应答。乙肝疫苗无应答与遗传因素关系的研究，各地研究结果的差异提示不同种族、地区的人群可能有不同的基因调控着无应答的发生。

2.3 个体因素

2.3.1 年龄和性别：人类对HBsAg的免疫反应与年龄有关，一般随着年龄的增长，对HBV疫苗的反应性减弱，应答率逐渐下降。新生儿免疫应答率最高，其次为儿童。年龄在40岁以上者血清抗体阳转率和抗体滴度较低，50岁人群抗-HBs阳转率仅为75.3％，甚至更低。60岁以上老人应答最差，抗体阳转率只有45％左右。

不同性别对HBV疫苗的应答率及抗-HBs GMT也有影响, 一般认为女性抗体阳转率和抗体滴度高于男性，产生这种差别的机制还不清楚。

2.3.2 体重：早产儿是潜在的无应答者。早产儿免疫系统发育未成熟使免疫细胞和免疫分子活性降低、数量减少或比例失调，引起对乙肝疫苗无应答的发生。重度肥胖者无应答的危险是体重正常者的13.3倍。

2.3.3潜在HBV感染或HBV的变异：接种疫苗前已发生HBV隐匿性感染（血清学检测HBsAg阴性，而血清或肝组织中PCR检测HBV DNA阳性），是免疫失败的重要原因之一。我国人群中约有3％的HBV感染者检测HBsAg阴性，这些人虽然已感染了乙肝病毒，由于其HBsAg量很少，用一般血清学检测手段不能检出，但常常抗-HBc阳性，提示既往感染过乙肝病毒，有必要使用敏感试剂检测HBV-DNA。

2.3.4 婴儿母亲HBV的感染状况：宫内感染乙肝病毒是导致乙肝疫苗免疫失败的重要原因。有HBV家族史者对HBV疫苗无或弱反应率高，抗-HBs消失快、再感染可能性大。HBsAg和HBeAg双阳性母亲，HBV传染性高，常导致其婴儿免疫失败。抗-HBs阳性母亲胎盘中抗体滴度高, 对其婴儿接种乙肝疫苗则有增强应答的作用。

2.3.5 免疫功能低下：疫苗接种后是否产生抗体，与机体本身的免疫状况关系密切。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、慢性肾病血液透析患者机体免疫功能紊乱，对HBV疫苗的反应率明显降低。其他导致免疫功能低下的情况（如营养不良、恶性肿瘤、肠道蠕虫感染、糖尿病等）、肾移植或肝移植后长期使用免疫抑制剂、放射线治疗等，都会降低机体对乙肝疫苗的应答能力。

2.3.6 不良习惯：不良嗜好也会影响免疫效果，如长期大量吸烟、吸毒、酗酒者，免疫功能常受到损害，都可能影响疫苗应答。香烟中的尼古丁可致慢性周围血管的收缩，延迟了接种疫苗的吸收，且有损机体免疫系统，导致疫苗免疫应答低下。

3、接种因素

3.1 接种部位、途径：乙肝疫苗接种部位以上臂三角肌最佳，效果优于臀部。这是因为上臂三角肌肌肉发达，皮下脂肪层薄。而臀部的脂肪层厚，疫苗接种后抗原未达到臀肌而仅在脂肪层中，延缓进入血循环，从而影响疫苗与巨噬细胞的接触和淋巴细胞的反应，不能将抗原提呈给免疫活性细胞；同时，抗原在脂肪中存在时间长，可因酶的作用而变性。

3.2 接种方案：WHO推荐的0，1，6月方案为目前全球HBV疫苗应用最早、最广泛的方案，主要用于新生儿。但该方案间隔时间长、抗-HBs出现晚，对某些人群具有一定的局限性。近年来，针对不同人群的HB免疫，一些国家和地区采用不同方案。0，1，2月方案抗-HBs阳转率出现早，于接种第1针后3-4月抗-HBs阳转率即达最高，GMT达峰值，对高危人群，包括HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生的婴儿，采用0，1，2，12月4针免疫程序最佳。0，7，21天方案较其他方案抗-HBs阳转出现更早，GMT达峰值更快，但远期维持保护时间如何有待进一步的研究。