长期连续使用单硝酸异山梨酯片，患者可能出现耐药性。单硝酸异山梨酯片的耐药性，是指连续用药后引起血流动力学、抗缺血效应迅速钝化或消失。目前导致单硝酸异山梨酯片耐药的机制，有较多假说，但若连续使用单硝酸异山梨酯片，没有给药间歇期，可导致药物耐受，或使药物疗效降低。严重者可能在撤除硝酸酯类药物治疗后，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重。
因此医生通常会推荐使用间歇给药法或偏心给药法服药，单硝酸异山梨酯片推荐用法是1天2次口服给药，一般建议2次服药间间隔7小时，需保证每天最后一次服药的最晚服药时间不应迟于晚饭时间。但每个患者对单硝酸异山梨酯片的反应性不同，心绞痛发病时间和发病情况也不同，需要在医生指导下用药，避免因耐药性而自行停药。
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