进展期乳腺癌的内分泌治疗药物应该怎么使用？

首先，在开始正式回顾之前，请您先看下面几个问题，在我们的文章结束后，您可以再来看看您对这些问题的认识，是否有了更新。

1、哪些患者需要接受内分泌治疗?

2、内分泌治疗的顺序是怎样的?

3、内分泌治疗可以联合其他药物治疗吗?怎么联合使用?

第一个问题，晚期激素受体阳性乳癌患者，一线治疗需要使用哪些药物?什么时候使用激素、什么时候使用化疗呢?

针对每一个患者，我们需要做一个全面的评估：激素受体、Her2状态、转移灶的位置大小以及有无症状、患者既往接受过何种治疗、停药期有多久。一般说来，没有危及生命的情况时，一线治疗是内分泌治疗，有危及生命的情况时，一线选择化疗。这种“危及生命”的情况是指严重的内脏衰竭，包括：黄疸、实验室检查结果危机、疾病快速进展等。值得注意的是，在开始内分泌治疗的前几个月，肿瘤可能对内分泌治疗反响平平，疾病常处在“稳定”的状态，甚至一些肿瘤指标可能进展，但是，保证对激素受体阳性患者至少3个月的治疗以后再来评估肿瘤反应是非常重要的，这正是内分泌治疗的特征所在，长期来看，ER阳性患者尽管用内分泌治疗尽管反应出现比较慢，但患者的长期生存仍然是获益的。

第二个问题，内分泌治疗药物的使用顺序是怎样的?

在晚期乳癌内分泌治疗领域，一线、二线、三线的概念似乎不是那么清晰，给患者用哪些内分泌治疗药物取决于患者术后辅助治疗用过哪些药物、在何种情况下出现肿瘤进展的，“将患者序贯暴露于现有的全部可选内分泌治疗药物”这个理念更符合晚期乳癌的内分泌治疗理念。我们现在可选的药物有哪些呢?他莫昔芬、芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)、氟维司群，从这些药物当中选择患者未曾使用过(或停药1年以上复发)的药物。不过，关于用药顺序的问题，还是有几个问题值得讨论。

一个名为FIRST的临床2期研究比较了氟维司群和阿那曲唑在一线治疗进展期乳癌的效果，这个研究结果报道在2014年的圣安东尼奥乳癌会议上。该研究一共纳入205名未经内分泌治疗的患者，随机给予氟维司群(500mg，于用药的0/14/28天肌注)或者阿那曲唑(1mg，口服)，结果显示，使用氟维司群的患者用药后至疾病进展时间(TTP)显著延长，随着研究的进行，研究者将终点更改为更具有说服力的OS，结果发现：氟维司群组的总生存期为54.1个月，而阿那曲唑组为48.4个月，也是显著延长。但是值得注意的是，并非所有的患者都参与到了OS的随访中，因此对待这个OS“显著提高”的结论我们仍需谨慎。这个研究提示我们，或许一线使用氟维司群这个ER完全拮抗剂可能会比芳香化酶抑制剂(AI类)药物好一些。但是由于肌注和口服药物的差别、且为临床2期研究，不能完全得出结论。一个名为FALCON的临床3期研究则通过注射和口服“安慰剂药物”避免了这个问题，这个研究的结果将在2016年公布(NCT01602380)。

第三个问题，内分泌治疗如何与其他药物(比如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等)有机结合起来?

目前在晚期乳癌中研究的药物包括CDK4/6抑制剂Palbociclib，PI3K抑制剂Buparlisib和Pictilisib等。

说到CDK4/6抑制剂Palbociclib和内分泌治疗联用的研究，就一定要提到PALOMA-1、PALOMA-2和PALOMA-3系列研究了。临床前基础研究发现，CDK4/6信号通路在ER阳性肿瘤中很重要，提示我们或许CDK4/6联合内分泌治疗可以起到协同作用。PALOMA-1研究是一个临床2期、开放标签的多中心研究，比较了来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物Palociclib在ER+/Her2-进展期绝经后乳癌患者一线治疗中的作用，结果比较清晰的显示，相比于来曲唑单药，Palbociclib联合来曲唑能够将PFS延长2倍，这个研究结果确实让人惊喜，此外CDK4/6的副作用也在可预测可控的范围内。基于这个研究结果，FDA将授予Palbociclib为加速研发药物。与PALOMA-1相关的进一步临床3期研究正在进行。

接下来的PALOMA-2研究与PALOMA-1研究类似，研究对象也是绝经后进展期ER+/Her2-患者，同样比较了在使用来曲唑的基础之上加入Palbociclib能否提高生存，不同之处在于：该研究并非开放标签的，并且给来曲唑单药组患者加用了安慰剂，研究主要终点为PFS。该PALOMA-2的研究结果显示，PFS从9个月提高到14个月，HR达到0.5，效果也非常不错。

除了PALOMA-1和2研究，PALOMA-3研究的结果同样让人印象深刻，结果发表在2015年的新英格兰医学期刊(Turner NC, et al. N Eng J Med. 2015; 373:209-19)。该研究是一个大型的临床3期研究，比较了完全性雌激素受体拮抗剂-氟维司群联合或者不联合Palbociclib治疗晚期HR+/Her2-进展期乳癌患者(该研究不限定是否为绝经后患者)的二线治疗效果，纳入的患者均为前线内分泌治疗失败的患者，氟维司群单药组给予500mg(肌注，每四周一次)，氟维司群联合Palbociclib组则为氟维司群500mg(肌注，每四周一次)联合Palbociclib 125mg(口服，服用三周停药1周)。研究结果让人惊喜：氟维司群联合Palbociclib能够将PFS从3.8个月延长至9.2个月，HR达到0.422。因此这个研究被提前终止。这个研究结果提示，在一线内分泌治疗失败后，使用氟维司群联合Palbociclib相比于氟维司群单药确实能够显著延长患者生存期。

除了CDK4/6抑制剂以外，PI3K抑制剂药物与内分泌治疗联合的研究进展如何呢?PI3K信号通路在ER+乳癌患者中是十分常见的异常信号通路，阻滞这个信号通路的药物有：Akt靶向药物，mTOR抑制剂，pan-PI3K抑制剂或PI3K α/β-亚基抑制剂。目前关于此类研究的现状是，多种药物正在多个研究中进行“群雄争霸”，所以我们仅挑选有代表性的药物和研究简单介绍。

Buparlisib这个药物是一个pan-PI3K抑制剂，临床3期的BELLE-2研究则是比较了在氟维司群的基础之上，加用Buparlisib能否提高患者生存期。值得注意的是，该研究在纳入患者时，根据患者的PIK3CA突变状态进行了分层。结果显示：相比于氟维司群单药，加用Buparlisib能够将PFS从5个月提高到6.9个月。该研究结果在2015年的圣安东尼奥乳癌会议上报道(S6-01)。不过，pan-PI3K抑制剂的问题是，副作用比较多，会影响患者的生活质量，比如有25％的患者发生高血糖。而那些针对α/β亚基的PI3K抑制剂则在副作用上会表现更好。

总结一下，内分泌治疗联合其他药物的进展：现在，并没有明确的指南指出是否应该给患者推荐以内分泌治疗为基础的联合用药，但是目前一些非常有希望的药物(Erverolimus和Palbociclib)正在研发，可能会改变指南;寻找最适合的指标，判断患者是否需要联合治疗，是未来的研究方向。

现在，让我们回到文章开头的三个问题：

1、哪些患者需要接受内分泌治疗?

回答：除非严重的内脏受累、急症等情况，绝大多数的ER+乳癌患者需要首先接受内分泌治疗。

2、内分泌治疗的顺序是怎样的?

回答：目前并没有明确的内分泌用药顺序，在患者的治疗过程中，让患者接受目前所有的内分泌治疗药物是更重要的观念。

3、内分泌治疗可以联合其他药物治疗吗?怎么联合使用?

回答：目前并无明确的指南指导如何联合用药。对于接受过多种药物治疗的患者，可以考虑使用内分泌治疗联合其他药物治疗;在可选择的联合药物中，比较有希望的药物是CDK4/6抑制剂类药物，而PI3K抑制剂目前来看并未有让人印象深刻的表现。