垂体柄阻断综合症一例及其发病机制的重新思考

关键词：垂体柄阻断综合征性腺发育不良（hypogonadism）；胚胎学（embryological）；发病机制（pathogenesy）

病史：患儿男，10岁3月，因生长慢10年来院就诊。家中分娩，足月顺产，因服用紧急避孕药失败怀孕，出生体重2.5+千克，出生身长不详，出生即阴茎短小，家长未予以重视。父亲162厘米，母亲162厘米。视觉、嗅觉无自觉异常。学习成绩中下（家长反映去年期末考试成绩语文数学均为70+分），最近半年身高增长约1厘米（家长口述）。既往体健，无抽搐、昏迷、脑炎及颅脑外伤史。食欲欠佳，大便可，无多饮、多尿，睡眠可，少动，畏寒。体查：精神稍萎靡，身高107.0厘米，体重17.2千克，坐高 60 厘米，指间距 107厘米，血压：80/58mmHg，无特殊面容，面色稍苍白；心率95次/分，双肺呼吸音清，无干湿簦桓巍⑵⑽崔鸭埃蛊饺恚灰跄倚　⒆派常嘭和杓。ㄐ∮1ml）、质软；阴茎小，长约15-17mm，周径6-7mm。四肢无特殊，全身未见咖啡牛奶斑，皮肤黏膜着色不深。

辅助检查： TSH：3.977uIU/ml，FT4：0.57ng/dL。IGF-1小于25ng/ML。肝功、肾功正常，空腹血糖：4.77mmol/L,离子六项正常（血钠：138.5 mmol/L，血钾：3.76 mmol/L，血氯：105.6 mmol/L，血清磷：1.33 mmol/L，血清镁：0.80 mmol/L，血清钙：2.30 mmol/L）。血常规提示：Hb:106g/L，MCV、MCH、MCHC正常，WBC：6.61*10E9/L，LYMPH％：47.8％。睾酮：＜10ng/dL，雌二醇：51.27pg/ml，孕酮：＜0.15ng/ml，催乳素：19.93ng/ml。促性腺激素释放激素激发试验（使用达必佳刺激）：LH（化学发光法）在0，30，60，90，120分钟均＜0.07mIU/ml，FSH（化学发光法）在0，30，60，90，120分钟均＜0.30mIU/ml.生长激素激发试验（予以盐酸精氨酸和左旋多巴同时激发）：GH峰值：0.15ng/ml。上午8-9点：ACTH：3.13pmol/L（参考范围：0-10.12pmol/L），皮质醇：134nmol/L（参考范围：138-690nmol/L），下午3点-5点：皮质醇53nmol/L（参考范围：69-345nmol/L），染色体检查：46，XY。绘人测试提示：智力相当于75-80分。B超提示：左侧睾丸10*10*5mm，右侧睾丸：9*7*5mm。盆腔内未探及明显子宫和卵巢声像。CHN骨龄相当于4.4岁，垂体MRI平扫+增强检查提示：蝶鞍不大，垂体失去正常形态，矢状位T1WI垂体窝前方可见腺垂体，上缘呈凹陷型，中间极薄，约1.48mm，垂体窝两侧腺垂体高度约4mm，后方高信号神经垂体异位到漏斗隐窝处，直径约3mm，垂体柄缺如，平扫及动态增强扫描腺垂体及异位神经垂体未见明显异常信号。MRI诊断意见：考虑垂体柄阻断综合征，请结合临床实验室检查。

诊断 ：垂体柄阻断综合征（PSIS）。（继发性肾上腺皮质功能低下、中枢性甲状腺功能低下、生长激素完全缺乏、低促性腺激素性性腺发育不良）。治疗及随访情况：予以醋酸可的松口服，一天两次，上午口服10mg，下午口服5mg。一周后口服左甲状腺素钠12.5微克，每日一次。予以生长激素2IU皮下注射。予以HCG1000IU肌注，每周2次。向患儿家长交代肾上腺危象可能存在的风险。3周后复诊：精神状态好转，睾酮：15ng/dL，TSH：0.888Uiu/ml，FT4：0.78ng/dL。皮质醇：952.00nmol/L（参考值：138-690 nmol/L）复查睾丸B超：左侧睾丸：11*9*7mm，右侧睾丸：11*8*6mm。进一步调整用药剂量，治疗2个月后身高由开始的107.0厘米增长到111.0厘米，体重有17.2克增长到18.0千克。

讨论：垂体柄阻断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是指垂体柄缺如或明显变细，合并垂体后叶异位，下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄输送到垂体，使垂体前叶发育不良所致的临床系列征候群。PSIS在活产新生儿中的发病率为1／4000至1／10000之间[2]，本病的发病机制尚不明确，多数人认为与围生期异常(臀位、足先露、剖宫产、早产和生后窒息)或颅脑外伤有关。。Sheelan和Whiteheda在尸检时发现垂体柄很容易断裂，国内外学者均认为分娩异常是造成PSIS的主要因素[4,5]。本病例在怀孕前有服用紧急避孕药物病史，而且家长反映患儿出生即表现为阴茎短小(患儿10岁，其阴茎长度小于正常足月新生儿阴茎长度的下限2厘米，围生期异常只会导致患儿出生后睾丸阴茎不增长，阴茎长度应该大于此数值)，考虑患儿在孕期垂体发育可能已经存在异常从而导致性腺发育不良，而不仅仅是在围生期垂体才受到损伤。早在胚胎第5.5周时，在嗅觉基板已可发现GnRH,第9周后，下丘脑处也可发现该激素。腺垂体在GnRH的作用下分泌LH和FSH，后者进一步促进胎儿期的睾丸及阴茎发育。垂体分为腺垂体和神经垂体，二者的胚胎学发生和血液供应均不同，腺垂体来自拉特克囊（Rathke pouch），神经垂体来自神经垂体芽。胚胎发育至第三周拉特克囊和神经垂体芽形成，并逐渐增长并相互靠近，神经垂体起始部逐渐变细形成漏斗柄，垂体前叶向上长出结节状突起并包绕漏斗柄。在没有出现GnRH、FSH、LH前胎儿的性腺可以在孕母HCG的作用下继续发育。311例垂体柄阻断综合征MR发现62例垂体变细，215例垂体后叶异位，胼胝体发育不良2例，垂体瘤1例[7]。这种情况是否提示胚胎期的垂体发育异常才可能是该病的主要原因？

总之，对于该病的确切发病机制还要更深入的研究。对于生长缓慢的儿童，应仔细询问围生期病史，进行系统的体格检查，特别要重视性腺的发育情况，并全面评价垂体前叶激素水平，常规进行垂体核磁检查，后者是确诊PSIS最可靠的方法；确诊PSIS者应根据其激素缺乏的种类，给予相应替代治疗。