如何理解乳腺癌曲妥珠单抗靶向治疗?

乳腺癌的靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三大传统治疗模式之后的一种全新的治疗模式。乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行的治疗。其最大的优点是以肿瘤细胞高表达而正常细胞很少表达或不表达的基因或基因产物为靶点，最大限度的杀伤肿瘤细胞并降低对正常细胞的损伤。其中使用最为常用的药物就是曲妥珠单抗。

1、 概述

曲妥珠单抗是将人的IgG。的稳定区(95％)和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇(5％)嵌合在一起的人源化单克隆抗体。它是第一个被批准的抗HER-2靶点药物，作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。

2、 乳腺癌曲妥珠单抗靶向治疗适应症

1) Her-2/neu基因过表达乳腺癌患者，原发肿瘤1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗;原发肿瘤在0.5 cm但1.0 cm时，可考虑使用。

2) Her-2/neu基因过表达是指：免疫组化法3+，或荧光原位杂交法(FISH)阳性，或者色素原位杂交法(CISH)阳性。

3) 经免疫组化检测Her-2为(++)的患者值得进一步FlSH或CISH明确是否有基因扩增。

3、 乳腺癌曲妥珠单抗靶向治疗相对禁忌证

1) 治疗前LVEF 50％。

2) 同期正在进行蒽环类药物(多柔比星、表柔比星和吡柔比星)化疗。

4、 治疗前谈话

1) 与患者及家属做好医患沟通。

2) 目前正在进行中的临床研究初步结果显示：对于Her-2/neu基因过表达的乳腺癌患者采用1年曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率。

3) 曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，经10年以上的临床应用证实其不良反应少，但其中较严重的不良反应是，当其与蒽环类药物联合应用会增加充血性心力衰竭的机会。

4) 曲妥珠单抗高昂的价格，Her-2/neu状态确认的重要性及其检测费用。

5、 治疗前准备

1) 精确的Her-2/neu检测(具体见附件1)，确定有无Her-2/neu过表达。

2) 心功能检查(心脏超声或同位素扫描，以前者应用更为普遍)。

3) 签署治疗靶向治疗知情同意书。

6、 使用方法和注意事项

1) 曲妥珠单抗6 mg/kg (首次剂量8 mg/kg )每3周方案，或2 mg/kg (首次剂量4 mg/ kg)每周方案。目前暂推荐的治疗时间为1年，可与化疗同时使用或化疗后序贯使用。

2) 首次治疗后观察4～8 h。

3) 与蒽环类药物同期应用须慎重，但可以前后阶段序贯应用。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用。

4) 每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF低于50％，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复50％以上方可继续用药。若不恢复、或继续恶化或出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。

7、 乳腺癌含曲妥珠单抗新辅助化疗治疗原则

临床试验研究证明，术前新辅助治疗获得病理学完全缓解(pCR)患者无病生存(DFS)和总生存(OS)均优于同样治疗未达到pCR的患者。Her-2 阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率。Buzdar新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2％，显著高于单纯化疗组的26.3％(P=0.016)。NOAH研究结果显示，Her-2阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能显著提高pCR率(43％vs 23％P=0.002)。但现有新辅助治疗数据相对不足，临床考虑方案应该慎重，而设计临床研究方案更要谨慎考虑科学性和伦理学原则。要注意短期的曲妥珠单抗联合化疗使用，可能获得更高的pCR, 但并不一定获得更长的无病生存, 更难以确定OS的改善, 所以不能代替后续长期的辅助治疗。

因此术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1年。Her-2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治

疗未用过曲妥珠单抗，术后辅助治疗推荐曲妥珠单抗。

8、乳腺癌含曲妥珠单抗辅助化疗治疗原则

临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗， 可明显降低复发和死亡。因此美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。

1) Her-2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗用药推荐

① AC-TH：多柔比星(或表柔比星)联合环磷酰胺，1/21 d×4个周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4个周期，同时曲妥珠单抗周疗2 mg/kg (首剂 4 mg/kg)，或3周1次6 mg/kg(首剂8 mg/kg)，共1年。

② 不适合蒽环药物的患者可以用TCH：多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6，每21 d为1个周期，共6个周期，同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周1次，至1年。

③ 标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗1年，曲妥珠单抗6 mg/kg，(首剂 8 mg/kg)，每3周方案，治疗时间为1年。

④ HERA研究4年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的Her-2阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此辅助化疗已经结束, 但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗。

2)目前认为，Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗，合适的用药周期为1年，因为Finher最新随访结果并没有证明短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善预后，所以目前并不推荐曲妥珠单抗辅助治疗9周方案，同样至今也无证据表明2年辅助治疗的效果更好。

9、复发转移乳腺癌含曲妥珠单抗解救化疗治疗原则

1) Her-2阳性晚期复发转移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益。

2) 曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。Slamon等发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的曲妥珠单抗联合紫杉醇，Marty等发表在临床肿瘤学杂志(JCO)的曲妥珠单抗联合多西紫杉醇的两项关键Ⅲ期临床研究结果，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为Her-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。所以蒽环类化疗失败的Her-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案。

3) 紫杉类治疗失败的Her-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。

4) 研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗Her-2同时ER/PR阳性晚期乳癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药。所以Her-2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。

5) 曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略

① 继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物

传统细胞毒药物治疗，出现疾病进展意味着需要更换治疗方案。但曲妥珠单抗由于其不同的作用机制，患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药。

临床前研究显示，持续应用曲妥珠单抗抑制Her-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长，而停止曲妥珠单抗，肿瘤生长加快。Hermine研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比较停止使用曲妥珠单抗治疗疗效更好。GBG26/BIG03-05随机临床试验中，曲妥珠单抗治疗疾病进展转移性Her-2阳性乳腺癌，随机分为单用卡培他滨和卡培他滨联合曲妥珠单抗，结果显示疾病进展后继续使用曲妥珠单抗的治疗仍能取得更长的无疾病进展时间。

因此，Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，而换用其他联合化疗方案。

② 换用其他靶向治疗药物

临床研究证明，曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼+卡培他滨比单用卡培他滨的至疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展Her-2阳性患者也可以选择拉帕替尼+卡培他滨。

③ 还可以考虑曲妥珠单抗+其他靶向治疗药物(拉帕替尼)的非细胞毒药物的方案。

10、 曲妥珠单抗的心脏毒性

曲妥珠单抗联合化疗药物，特别是蒽环类药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABPB-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。

临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6～8周1次)，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：

1) LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％。

2) LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％。

3) 4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。

4) LVEF持续下降(8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

附件1 Her-2检测和结果判定标准：

1、 Her-2阳性的定义，可以是标准免疫组化(IHC)+++，或原位荧光杂交法(FISH)阳性。

2、如果患者免疫组化检测显示Her-2(+++)，可以直接判断为Her-2阳性;如果免疫组化检测Her-2

(++)，应该再进行FISH检测以明确。如果标准实验室免疫组化检测结果 Her-2 (+)或 Her-2 (-) ，则判断为Her-2阴性。

3、Her-2阳性判断也可以通过FISH检测。在合格实验室进行的FISH检测，比值2.2则可判断该为Her-2阳性；1.8则为Her-2阴性患者;如果所得结果为1.8～2.2的临界值，则应该结合免疫组化结果判断。

4、如果患者病情发展不符合Her-2阴性患者特点，临床认为有可能是Her-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议进行Her-2的重新检测，可以用原发肿瘤标本，但更提倡复发病灶再活检，方法可以用IHC或FISH。