积极建立脑胶质瘤个体化综合治疗体系

脑胶质瘤，特别是恶性脑胶质瘤，危害大，治疗效果不理想, 文献报道世界卫生组织（WHO）四级胶质瘤五年的生存率仅为9、8％。近来，随着循证医学的发展，肿瘤的个体化治疗愈来愈得到重视。本文通过评价个体化手术、放疗、化疗、生物治疗等治疗手段的效果，来评论建立和发展脑胶质瘤综合性治疗体系的重要意义。

1、病史和个体化神经影像学评估：病史中应包括年龄、重要的症状和体征、既往治疗情况（复发者应有上次手术的病理类型和相关重要的生物学标记、手术和放化疗细节）等。这些信息对于筹划个体化综合治疗策略具有重要的意义。影像学检查方面除了常规MRI外，有条件者应做多体素磁共振波谱（MRS），弥散张量成像（DTI），弥散加权成像（DWI）, 灌注加权成像（PWI），功能MRI等。DWI可以分析肿瘤中不同结构的表观弥散系数（ADC）和各向异性（与肿瘤的细胞密度相关），结合MRS技术，通过ADC能在体外区分少枝、星形以及少枝星形细胞瘤。PWI成像技术通过测量肿瘤中的相对脑血流量（rCBV），判断其与肿瘤生物学行为以及病人生存期的关系。大多数低级别胶质瘤rCBV值大于正常脑组织（1、5）,更高的rCBV值往往提示肿瘤具有更强的侵袭性。

2、个体化手术方案以求最大程度保护脑功能和最大程度切除肿瘤：近来越来越多的研究显示：肿瘤切除程度是独立的预后因素，高级别恶性胶质瘤切除达99％，术后辅以放化疗，较对照组显著延长患者生存期（循证医学I级证据，下同）。对低级别胶质瘤的处理，曾有3种意见：早期手术切除、活检和随访观察。随着发现低级别胶质瘤具有较高的异质和可变性，平均在2、1～10、1年会17％～73％的肿瘤组织学升级。最大范围安全切除肿瘤有助于延长低级别胶质瘤复发和向高级别胶质瘤演变时间（II级证据）。因此，近来提倡早期外科干预。另外，术前高危因素的评估有利于医生做出合适的治疗选择，这些高危因素包括：病人年龄＞40岁、肿瘤侵犯语言区、KPS≤80、肿瘤≥4cm以及每年生长速度＞8mm等。目前有一些技术可服务于最大范围安全切除的个体化手术的目的：（1）DTI、fMRI和MRS：过去手术时凭外科医生经验来确定肿瘤边界。因此常为追求肿瘤切除程度而误伤功能神经结构，造成术后病人神经功能障碍（肢体瘫痪、失语）；或怕损伤神经结构而遗留过多肿瘤组织。现在可根据DTI和fMRI分别确定皮层下传导束和功能皮层。根据MRS中胆碱峰/N-乙酰天门冬氨酸峰（CHO/NAA）比值确定肿瘤浸润带，从而达到在保护功能的前提下，尽量切除肿瘤，为后续治疗创造有利条件。（2）电生理监测：虽然随着无创性脑功能结构影像检查的出现和应用，使这些结构由不可视变可见，提高手术安全性，但是由于fMRI利用血氧饱和水平检测（BOLD）反映局部血流量增多的兴奋脑层，不是直接检测兴奋神经元。fMRI定位的功能皮层与真正功能皮层虽有一定相关性，但实测有数毫米差距。DTI目前所用的商业软件是单张量，不能显示完整的传导束，加之术中脑移位等影响，单纯凭术前DTI确定皮层下传导素尚不很可靠。因此，电生理监测仍然是术中确定脑功能结构的金标准。它包括诱发电位（感觉和运动）监测和直流电刺激等。根据我们的经验，电生理监测与fMRI和DTI应结合应用，相辅相成。对语言区手术，还应加唤醒麻醉，在fMRI提示的区域进行电生理检测定位语言皮层。由于低级别胶质瘤较高级别胶质瘤有更高的癫痫发生率，故术中对肿瘤周边组织进行癫痫波的探查和相应切除，对这些能长期生存者的癫痫，特别是药物难控性癫痫的控制有很大的益处；（3）导航和术中MRI：导航技术的应用，使神经外科手术由靠医生主观判断提升到客观和科学量化。上述（1）、（2）点是技术与导航技术结合应用，经临床实践证实是有效和较可靠的。可是，由于开颅手术时，颅腔开放、脑脊液流失和肿瘤切除等因素会发生脑移位（或漂移），将影响应用术前影像资料导航的准确性，导致干扰最大程度切除肿瘤和保护神经功能的目标。解决此问题最好的办法是术中MRI应用，它既可术中根据需要实时扫描，采集影像资料，也可实时导航，是目前治疗脑胶质瘤最好外科武器。

3、脑胶质瘤的分子标记物：由于胶质瘤具有明显的异质性，术中应尽量多留取标本送常规病理和分子标记物检查。立体定向活检虽然能够获得用于诊断目的的标本，但存在一定的诊断误差。除了常规病理的石蜡切片HE染色，应加各种免疫组化等检测，其中MGMT、1p19q和IDH等检测具有重要的临床意义。（1）MGMT检测：MGMT基因是一种DNA损伤修复基因，它在胶质瘤的个体化处理具有非常重要的地位，因为它可预测对放、化疗的敏感性。虽然可利用免疫组织化学方法检测，操作简便易行，但是，MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞、红细胞和血管内皮细胞也有广泛表达，影响其准确性。较可靠的方法是检测MGMT启动子CpG岛甲基化的水平，即MSPCR法。（2）1p19q:染色体1p/19q杂合性缺失是间变少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据），这些病人若有染色体1p 19q的联合缺失，则对PCV化疗方案反应率要明显高于1p 19q未缺失者（100％ vs 23％～31％），预后也好些。但是对胶母以及星形细胞瘤作用不明。虽然少枝来源的胶质瘤化疗采用PCV方案报道较多，但TMZ因为副作用少也倍受重视，我们的经验还发现对于联合缺失者，若TMZ无效可以采用PC方案（图3）。检测1p/19q杂合性缺失的方法有聚合酶链反应（PCR），荧光原位杂交（FISH）和比较基因组杂交（CGH）等方法，有条件的医院可选择开展。（3）IDH1和IDH2突变检测：IDH1/IDH2突变存在于大部分WHO II和III以及继发性胶母中，提示IDH1/IDH2在胶质瘤发生发展的始动阶段起着重要的作用。目前IDH1/IDH2突变被作为一个诊断性生物指标区别毛细胞性星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤，以及区别原发性GBM和继发性GBM。有时还可以作为一个预后性生物指标：表达IDH1/IDH2基因突变异的胶质瘤患者较保留该野生型基因患者预后好，对放疗和化疗（如替莫唑胺）敏感。目前已可用PCR或免疫组化的方法来检测IDH1和IDH2变异。由于检测方便，目前IDH1已作为胶质瘤常用的分子诊断指标。

4、放疗、化疗和生物治疗：对于高级别胶质瘤，术后放、化疗是重要的治疗。Stupp 等一项大规模随机对照研究（RCT）结果发现替莫唑胺（TMZ）联合放疗较单纯放疗可延长病人中位生存时间2、5个月，同时2年生存者的比例提高了16％ (Ⅰ级证据)。然而，对于低级别胶质瘤术后早期放疗虽然可延长5年PFS，但不仅病人的总体生存时间不延长，而且后期认知功能障碍等增多。因此，目前不少学者提出对于无高危预后因素的低级别胶质瘤患者，术后可以不早期放疗，待肿瘤出现进展时才实施放疗。对于具有多个高危因素的患者则仍然建议术后早期放疗。此外，低级别胶质瘤的放疗剂量一般在45～54Gy为宜。低级别胶质瘤用化疗的指征：术后和放疗后复发（II级证据）；术后残留较大或不能切除肿瘤且1p19缺失者近来（II级证据）。近来，通过肿瘤基因图谱工程（TCGA）可将欧美人原发型GBM分为4个亚型，每个亚型有着不同的信号通路、不同的预后和药物敏感情况，这无疑推进了胶质瘤个体化治疗的进程。对国人胶质瘤进行基因分型，寻找和建立具有中国特色的个体化治疗有着重要的意义。生物治疗中的免疫治疗是新兴的治疗手段。最近国外学者选择胶质瘤相关的14种人HLA-A24限制性抗原肽，其中包括EGFR/EGFRvⅢ、EZH2、MRP3、Lck、SART等，制备了个性化抗原肽疫苗用于治疗12例复发或进展期的胶质母细胞瘤病人（其中10例对替莫唑胺化疗不敏感），结果证实该方法安全可行。上海华山医院人胶质瘤干细胞样抗原致敏树突状细胞Ⅰ期临床试验初步结果提示，该方法是安全可行的，联合化疗能够延长患者的生存期。但如何制备高效的抗原和克服肿瘤局部免疫逃逸的微环境，还需要不断的临床和基础研究的跟进。

5、胶质瘤随访数据库：胶质瘤的随访非常重要，需要专人负责，将上述的各种信息汇总到数据库中(上海华山医院命名为“脑胶质瘤病案数据库”)，并根据具体情况进行随访。完整的随访资料结合组织库不但有助于能发现更多预后/预测因子，还能更好地服务于各种临床试验；并最终造福于病患和下一代年轻医生。