肾移植病人如何个体化使用普乐可复？

普乐可复(又称FK506)是一种新型的大环内酯类免疫抑制剂，目前已被广泛用于各种器官移植术后的免疫抑制治疗，其治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。在肾移植术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，从而改善移植肾的长期存活。在临床应用中,人们发现有些患者口服相同剂量普乐可复，其血药浓度个体间差异非常大。为什么口服相同剂量普乐可复的患者，有的血药浓度不能达到标准浓度(浓度很低)，容易发生排斥反应?却有的患者血药浓度又超过标准浓度(浓度很高)，容易出现一系列毒副反应?

目前临床上普乐可复血药浓度的监测是建立在只能反映患者在单个时间点上(早晨空腹)的药动学特性基础上。实际上，影响全血普乐可复药浓度高低的因素很多，普乐可复的吸收、分布、代谢和排泄以及与普乐可复吸收和代谢相关的人类基因遗传背景可能是导致个体间差异的主要原因。

1、吸收

普乐可复口服后的吸收过程存在非常大的个体间差异，一般情况下，其生物利用度较低，平均约25％，但可以在5-93％间变动。普乐可复吸收迅速，一般口服后0.5-1小时即可达到峰浓度。体内研究表明在肠道的生物转化个体间差异可以达到5倍之多，近端小肠是普乐可复首过代谢的主要场所。胆汁对普乐可复的吸收没有影响。但普乐可复的吸收可能受到食物，特别是脂肪含量高的食物的影响，在健康志愿者和肝移植患者的研究中发现，与空腹服用普乐可复相比，进食可以减少普乐可复的吸收，使其浓度曲线下面积(AUC)下降25-40％。因此，强调空服或餐后2小时后服药。

2、分布

在血液中普乐可复大量进入红细胞，全血浓度大约是血浆浓度的15倍(变化范围4-114倍)，而且红细胞摄取普乐可复是非线性的。在血浆中，普乐可复也主要和各种血浆蛋白成份结合，主要包括α1酸性糖蛋白、脂蛋白、球蛋白和白蛋白等。普乐可复在血浆和红细胞的分布平衡受红细胞压积、普乐可复血浓度、温度和血浆蛋白的影响。普乐可复可以通过胎盘和进入乳汁，所以对于孕妇使用需要考虑其对胎儿的可能影响，而服用普乐可复的妇女应该停止哺乳。

3、代谢

普乐可复主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。人体的CYP3A酶系包括CYP3A4、CYP3A5、CY3A7和CYP3A43四种同工酶，因为这四种酶在底物选择上具有太多的相同之处，所以很难鉴别他们在普乐可复代谢过程中各自所起的作用。在大部分成年人中，CYP3A4是最主要的一种同工酶。只有部分个体表达可检出的CYP3A5 mRNA，在这些个体中，CYP3A5占CYP3A 总量的4-20％。CYP3A4的表达具有非常大的个体差异，可以达到10-100倍左右。CYP3A5呈异质性表达，只有携带至少一个CYP3A5 *1等位基因的个体才表达CYP3A5蛋白，但这些个体CYP3A5的表达量可以占总CYP3A 的50％甚至更多。目前已经发现15种普乐可复的代谢产物，大部分没有活性，其中有5种存在于在血液中。

4、清除

普乐可复的代谢产物有超过95％经过胆汁排泄，尿液中的排泄平均仅为2.4％。有报道胆道梗阻可以导致普乐可复的代谢产物在体内蓄积。

5、药物代谢遗传背景

上述现象表明,除外界环境众多因素之外，不同个体之间在普乐可复药物吸收和代谢相关基因遗传背景上的差异有可能影响患者的血药浓度及其疗效。普乐可复广泛地应用于各种器官移植，它治疗窗窄和血药浓度个体间差异大成为临床上合理有效用药的一个难点。部分患者因为使用“标准”的起始剂量却难以达到合适的治疗浓度而导致急性排斥的例子也屡有发生。可能影响普乐可复吸收的因素有CYP3A酶系的代谢和肠粘膜P-糖蛋白的“抗吸收作用”等。有一些研究报道了在各种移植术后病情稳定的情况下CYP3A5基因多态性与普乐可复血药浓度的相关性，发现表达CYP3A5蛋白的基因型(*1携带者)比不表达CYP3A5的基因型(*3/*3纯合子)需要更大的剂量才能达到相同的血药浓度。我们的研究结果表明，*3/*3型的患者的普乐可复的浓度/剂量比值是*1/*1型和*1/*3型患者的2.2～4.3倍。另外还发现*1/*1型和*1/*3型患者之间的普乐可复浓度/剂量比具有一定的差别，虽然没有*1携带者与*3/*3纯合子之间的差异明显，但仍然在术后1月和3月表现出统计学差异，即在3种不同的CYP3A5基因型中，*1/*1型患者的浓度/剂量比最低，需要最大的剂量才能达到目标浓度。

6、多药耐药基因多态性检测的临床意义

在移植术后应该尽快调整剂量使普乐可复的血药浓度达到治疗范围以减少排斥反应或药物副作用。在我们的临床实践中，使用0.15mg/kg/d的起始剂量，而后根据血药浓度测定结果调整剂量，*1/*1型和*1/*3型患者的普乐可复血药浓度在术后1周时远远低于目标浓度(5.9ng/ml 与 10ng/ml)，仅仅有23％的*1/*1型和*1/*3型患者血药浓度达到8ng/ml，大多数的患者达不到目标浓度，具有更大的发生急性排斥的可能。与之对应的是，在术后1周，有20％的*3/*3型患者血药浓度高于20 ng/ml，这部分患者发生普乐可复副作用，例如中枢神经系统症状、移植后糖尿病(PTDM)以及肾脏毒性等的可能性大大增加。临床医生可以根据不同CYP3A5基因型对药物代谢的特点，调整普乐可复的起始剂量，以提高普乐可复的疗效，减少其副作用。特别在术后7天的血药浓度与CYP3A5基因型的关系为临床根据不同的CYP3A5基因型选择合适的初始剂量提供了直接依据，也为将CYP3A5基因多态性监测作为选择免疫抑制剂治疗方案的常规遗传背景监控项目奠定了基础。因此，在移植临床中，应该根据药物代谢相关酶基因多态性对血药浓度的影响，合理使用免疫抑制剂，从而使普乐可复的临床应用真正走向个体化。以期在治疗开始时就能确定某患者的最佳药物和最有效、最安全的剂量,这对指导临床合理用药、提高疗效、减轻不良反应将有着很好的应用前景。