雄激素受体基因突变怎样鉴别？

1953年Morris首次报道并将缺少男性化体征、表型为女性、存在睾丸、染色体核型为46，XY的患者称为“睾丸女性化综合征”，现改称雄激素不敏感综合征（AIS），是一种男性性分化异常，发病率占新生男婴的1/20000到1/64000。该个体雄激素的产生和代谢正常，但因雄激素受体基因（AR）发生突变等，致靶器官对睾酮或双氢睾酮无应答。雄激素作用于靶细胞的活性通过经典和复杂的类固醇受体途径，任何AR基因改变损害雄激素的活性均导致雄激素不敏感综合征。

截止2008年已发现三百种AR突变。70％AIS病例AR突变是家族性X连锁隐性遗传。AIS患者雄激素受体功能或数量异常，未能正常介导雄激素的刺激作用，导致外生殖器男性化异常。根据雄激素受体的完全或不完全异常，可再分为完全性雄激素不敏感（CAIS）和不完全性AIS（部分与轻型）及脊髓肌肉萎缩症（Kennedy’s病）。完全性AIS表现为女性外生殖器，但无女性内生殖器管道，青春期出现睾酮升高，伴LH异常升高，但生精功能和机体男性化障碍。不完全性A IS患者表现不同程度的两性畸形， Wilson等将不完全性AIS称为不完全性男性假两性畸形Ⅰ型。轻型可以表型为男性但不育。完全性雄激素不敏感综合征与部分雄激素不敏感病人的鉴别点在于后者为一定程度女性男性化，或男性女性化，伴隐睾、会阴型尿道下裂、小阴茎、阴囊分裂等。

本病同时需与多种疾病鉴别。Mayer- Rokitansky -Ku¨ster - Hauser (MRKH)综合征是原发闭经的常见原因，病因为Mullerian发育缺陷。其乳房发育正常，但睾酮正常，无阴道，腋、阴毛正常。诊断关键是染色体核型检查。Swyer’s综合征及XY完全性腺发育不良均无乳房发育，超声、MRI等影像检查有助鉴别。单纯性腺发育不良患者存在女性外生殖器，幼稚子宫，输卵管和条状性腺。由于条状性腺无法产生正常水平的雌激素雄激素而导致第二性征不发育。同时雌激素缺乏将导致乳腺不发育，骨盆臀部扩展不全，月经不来潮，可与AIS鉴别。此外还需与部分性腺发育不良、17B-羟基类固醇脱氢酶缺陷、5a还原酶缺陷、混合性腺发育不良伴镶嵌型透纳氏综合症（45xo, 46 Xy）等鉴别。

经治一患者属完全性雄激素不敏感综合征，家系中病例数集中。临床特点：因睾丸产生müllerian抑制因子（MIF），患者无子宫、输卵管、近端阴道发育。远端存在短段阴道。尿生殖道无wolffian和苗勒管衍生结构和前列腺。睾丸位于腹腔或腹股沟，或降入唇褶。幼儿期常因“腹股沟斜疝或嵌顿疝”就诊。文献报道临床诊断为腹股沟斜疝的女孩中，1.1％可能为完全性雄激素不敏感。无子宫、卵巢发育，成年后常以原发性闭经求诊。青春期睾酮升高，但因完全性雄激素不敏感男性化受阻；同时， LH、雌二醇亦常见升高，使患者出现女性化表型，见女性外生殖器外观。有乳腺发育，但乳头色素沉着少，腋、阴毛缺失或稀少。

因其女性表型，完全性雄激素不敏感综合征以女性抚养为宜。患者无睾丸发育不良，在青春期前发生睾丸肿瘤的风险小，可暂不切除睾丸，使其有足够雌激素促女性化。但青春期后发生性腺肿瘤风险约0.8％～5％，需要密切随访跟踪，青春期后宜切除睾丸，并小剂量雌激素替代治疗以维持女性化，避免骨质疏松症。临床有腹股沟疝表现者可行相应的手术治疗。腹腔镜器械、技术进展使疝手术微创化，性腺探查与腹股沟疝手术可同期进行。有短段阴道的患者可行阴道扩张，或在成年后行阴道成形术。

AR基因定位于X染色体的长臂（Xq11-12）。突变类型包括：基因缺失、剪接位点突变、提前终止密码子、错义突变等。进行CAIS基因测定一方面能证实临床诊断，另一方面可区分出携带者。本例为X连锁隐性遗传，50％ 46,XY后代为AIS，50％ 46,XX后代为携带者。处于育婴龄的携带者应注意产前诊断或着床前基因诊断，明确胎儿染色体核形。若产前B超检查胎儿为女性可能，但羊水细胞染色体核型为46，XY，提示为患者，父母需慎重选择，以利优生。

AIS患者的女性表型与染色体核型46，XY使其存在遗传性别、性腺性别和身体性别不一致性，面临着身份认同障碍。来自家庭成员和专业人士的道德支持亦非常重要。心理支持是治疗的重要组成部分，应在合适的时间、以合适的方式告知患者，有助于患者调整心态，正确认识自身情况，降低心理问题的风险；同时也有助于她们健康长大成人。