2型糖尿病患者血糖、血压、血脂调控的策略

血压、血糖、血脂、血栓、体重和生活方式等是心脑血管疾病患者风险干预的五大基本靶点。2型糖尿病在ATP III中被称之为冠心病的等危症，即糖尿病患者其未来心血管事件的发生率等同于冠心病患者。系列研究是由美国NIH资助的临床注册研究，其中文含义为“控制糖尿病患者心血管疾病风险行动。

该临床试验通过集中干预三种可改变的重要心血管疾病危险因素,即强化降低血糖、强化降低血压、联合调节血脂等来确定是否可以降低2型糖尿病患者的心血管事件发生率。 ACCORD系列临床试验为前瞻性、多中心、随机化、对照试验，使用2X2双析因设计，在美国和加拿大的约77个临床中心总计纳入约10，251名有心血管疾病高风险性的中老年2型糖尿患者，平均随访年限约5.6年。

可以说该研究是继UKPDS、ADVANCE研究后对糖代谢异常患者心血管危险因素整体干预的又一具有标志性意义的历史性临床研究，该研究不仅象既往的研究一样着重关注高血压、高血糖，而且突出关注了高血脂的临床干预。因此，认真剖析和仔细探讨该研究的成果对心脑血管疾病主要危险因素控制的策略选择具有重大指导意义。

关于血糖

被誉为“糖尿病领域里程碑式研究”的UKPDS流行病学研究表明，糖基化血红蛋白(GHbA1)降低1％，糖尿病患者总体并发症减少21％：GHbA1水平与2型糖尿病患者心血管事件发生率的关系密切，强化血糖控制可以有效的减少微血管并发症。

ACCORD研究组早在2008年就试图回答对此类患者实施强化的血糖控制以尽快达到正常的GHbA1是否可以减少心血管事件的发生率。该研究入选了10251名、平均年龄为62.2±6.8岁的中老年2型糖尿病患者，平均GHbA1浓度为8.1％。随访一年时标准治疗组的GHbA1水平降低至7.5％，强化治疗组降低至6.4％。随访3.5年的结果表明，强化的血糖控制并没有如同预设的一样减少心血管事件的发生率，反而导致了更多的死亡率发生(257 vs 203,P=0.04)，最终使得该研究提前终止。

强化血糖控制组较标准治疗组为什么发生较高的死亡率，研究人员不能最终肯定，推测可能的原因为强化治疗组的降糖治疗方法或(和)强化治疗的目标值不恰当。虽然强化血糖控制组需要治疗的低血糖和体重增加大于10kg发生率显著高于标准治疗组(P0.001)，后来的数据分析并不支持以上两项指标是导致强化血糖控制目标组较高死亡率的独立危险因素。恰好与之相反，相对比于标准治疗组中，轻度的、不显著的血糖控制趋势与死亡危险性增加相关。

所以，在给与强化血糖控制的患者，若其GHbA1没有很顺利的得到控制其潜在的危险就较大。ADVACE研究的研究目的与ACCORD血糖研究基本一致，研究结果却大相径庭。前者由于其血糖目标值设定低于后者，其需要处理的低血糖或严重低血糖的发生率明显低于ACCORD研究。但由于ACCORD研究在严格控制血糖的同时更加注重阿司匹林、他汀、ACEI等的应用，其首要终点事件的发生率显著低于ADVACE研究。再次雄辩的证实，总体危险因素的控制而不是单一着眼于血糖或某一危险因素的干预方可减低2型糖尿病患者心血管事件发生率。

同时，两个研究表明将GHbA1控制在7％的最佳水平，既可减少微血管并发症如新发的微量蛋白尿和肾脏病，也可起到预防大血管并发症的风险，又不增加死亡等严重不良事件的发生率。晚近的Meta分析虽然没有证实强化降糖带来的致死性风险增加的存在，随后公布的ACCORD血压、血脂等系列研究也没能就这一问题得出一致结论，强化血糖控制策略的安全性和可行性依然是悬而未决的临床问题，仍须等待更有说服力的研究问世。

关于血压

UKPDS研究结果认为，严格的血压控制可以给2型糖尿病患者带来心血管事件减低的临床获益。在ACCORD血压研究中，研究者评价了严格的收缩压控制靶目标和宽松的收缩压控制靶目标，即分别为140mmHg和120mmHg的潜在风险和获益。

入组4733名糖尿病高血压患者，平均随访4.7年后，两组间的首要复合终点事件发生率(非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管疾病所致的死亡)无显著性差异，而强化血压控制带来的降压药物严重不良反应发生率更高(0.33％ vs 0.13％,P0.001)。

次要终点方面显示严格的血压控制可能带来更低的总体脑卒中发生率(0.32％ vs 0.53％,P=0.01)，但是严重冠脉事件的发生率更高 (253 vs 270，P0.001)。显然，2型糖尿病患者将血压控制的靶目标值设在≤120mmHg没有获得循证医学证据支持。这也是该研究最大的遗憾，即没有就糖尿病患者最佳的靶目标血压控制值得出一致性结论。

理论上而言，在高血压疾病的早期，各主要靶器官的重构尚不显著，血压过高只会加重组织器官急性期充血等异常的血流动力学效应和远期的慢性重构等病理生理过程，此时严格的血压靶目标控制近期及远期意义均较大;与之相反，在大多数心血管疾病的中晚期，心脑肾等重要靶器官的组织重构和血流灌注的自主调节功能障碍已较为显著，此时，维持一定水平的基础血压值有利于保障主要脏器的血流灌注压，保证靶器官的基本血供和代谢需求，此时的严格血压控制可能产生有害的病理生理效应，反而增加心脑血管事件的发生率。

严格的血压控制所带来的唯一获益是降低了脑卒中的发生率，但更多的心血管事件发生率。所对于无论是否具有糖尿病的患者，在选择是否实施严格的血压控制策略时需密切关注患者的心血管事件风险，特别是合并存在糖尿病、冠心病等多种慢性全身性心血管疾病的老年患者或(和)靶器官受损较为严重时，过度降压治疗带来的J型曲线(J curve)效应和血压变异性(Blood pressure variablilty, BPV)尤为明显。因此，JNC7的专家委员会在ACCORD血压研究发表后推荐将糖尿病患者的目标血压控制在130/80mmHg左右，而不是越低越好。

虽然2009年欧洲高血压指南的再评价旗帜鲜明的认为将目标血压设定为低于140/90mmHg，如果患者可以耐受，可以考虑降至更低水平，糖尿病和心血管高危患者的收缩压目标值可降至130mmHg，更合理的血压控制范围是130~139/80~85mmHg。但值得注意的是，高龄糖尿病患者血压目标值降低至收缩压130mmHg以下是否获益尚缺乏值得信赖的临床研究支持，过度的血压降低可能导致心血管获益减小。

无论如何，即便争议和困惑不断，但因人因时而异，因病而医的真理不会改变，理想的血压控制模式必然是基于患者人口学特征、危险因素、临床状况、主要组织器官血流灌注特点和自动调节机制、血压变异、降压药物学特点、患者依从性等多因素的。

关于血脂

即便是单用他汀的强化调脂策略也很难达到完全理想的血脂控制目标，而且与小剂量他汀治疗相比较，大剂量他汀的强化调脂策略有诸多的局限性，如更低的患者依从性、糖尿病发生率增高、更多的肝毒性和肌肉毒性，使其临床推广应用受到较大限制。

同时，近年来包括PROVE IT-TIMIT22、A-Z、TNT、IDEAL、SEARCH等的多个重大临床研究尚未就强化他汀治疗的临床获益与否得出最终的一致性结论。为解决剩余心血管风险并达到理想的血脂控制目标，临床研究工作者很自然的会想到在单用他汀治疗的基础上与贝特类的联合调脂策略，因为前者的优势在于有力的控制LDL-C，后者的优势在于很好的纠正致动脉粥样硬化血脂谱，即高低密度脂蛋白胆固醇、高甘油三酯、低HDL-C血脂谱(TG≥204mg/dl，HDL-C≤34mg/dl)。

研究表明，该致动脉粥样硬化血脂谱改变在代谢综合征和糖尿病患者中最为常见。单用贝特类调脂药可以有效纠正该血脂谱异常，并使得患者最终获益，但在没有该致动脉粥样硬化血脂谱的患者群体中使用的临床获益并未得到研究证实。ACCORD系列研究的最大亮点集中在ACCORD血脂研究中，其比较了单用他汀和他汀联合贝特对2型糖尿病患者心血管风险的影响。

即便是在入组人群中该血脂谱的患者数只有约总入组人群不到17％的情况下(941 vs 5518)，前瞻性的亚组分析也得出具有统计学显著性意义的结果：他汀联合贝特类治疗组和他汀联合安慰剂对照组的首要终点发生率分别为12.4％和17.3％，他汀基础上联合贝特类治疗使2型糖尿病患者的心血管事件风险比降低28％,该研究结果与HHS、VAHIT、BIP、FIELD等贝特类相关的系列临床研究结果一致。在入选ACCORD血脂研究的其他剩余约4548个没有致动脉粥样硬化血脂谱的患者人群中，该风险比的下降值仅为10.1％。

研究者最终的结论认为对2型糖尿病患者人群无选择性地联合调脂策略较单用他汀不能减少总体心血管事件的发生率。因此，该研究不支持对2型糖尿病患者常规给与他汀和贝特联合调脂策略。

显然，有或无致动脉粥样硬化血脂谱的入组人群数作为一个重要的混杂因素干扰了该研究的最终结果，因为ACCORD研究入选的具有致动脉粥样硬化血脂谱的人群数目与真实世界中的2型糖尿病或代谢综合征患者的流行病学特征是显著不符的，但亚组分析没有最终改变与多个研究一致性的结论：单用贝特类或贝特治疗基础上联合应用适宜他汀类不仅相对安全，而且可以使具有致动脉粥样硬化血脂谱的糖尿病或(和)代谢综合征等患者获益，但不具备该血脂谱的患者该治疗策略无明显获益。

无论如何，在等待更有说服力的研究问世之前，谨慎地着眼于血糖、血压、血脂、血栓、体重和治疗性生活方式改变等全方位的调控策略可能会更有作为。