食管癌的综合治疗及合理用药

食管癌的综合治疗及合理用药河南省肿瘤医院内科陈小兵

在中国，手术治疗仍是治疗食管癌的主要手段，但对于中晚期食管癌患者，药物治疗的重要性不容忽视。基于国外食管癌以腺癌为主，国内大于90%为鳞癌；国外临床试验多基于腺癌或胃食管癌结合部癌，因此NCCN指南不完全适用于中国食管癌的临床实践。对于食管鳞癌，国内目前尚没有标准的方案。我们结合国内外研究进展、NCCN指南、2013年中国抗癌协会食管癌专业委员会制定的《中国食管癌规范化诊治指南》及长期临床实践经验，对食管癌的药物治疗作一推荐。

TNM分期是决定食管癌临床治疗方案的主要依据之一，2013年NCCN和国内食管癌规范化指南均推荐食管超声内镜(EUS)联合PET-CT以提高临床分期的准确性。食管癌的治疗应遵循多学科综合治疗的原则。

一、新辅助治疗

新辅助化疗对降低肿瘤级别、缩小原发肿瘤体积、控制和消除微小转移灶、对化疗药物体内敏感性的评价、提高手术切除率及提高术后长期生存率都有意义。目前推荐超过T2及任何淋巴结阳性的局部晚期食管癌患者可考虑行术前新辅助化疗。顺铂（DDP）、氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的术前联合化疗方案，目前已成为标准方案，有效率40%-58%，病理完全缓解（pCR）率为2.5%-5.0%。随着紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(TXT)、伊立替康（CPT-11）、奈达铂(NDP)、长春瑞滨（NVB）等新一代化疗药物的开发应用，亦应用于食管癌的新辅助化疗。目前常用化疗方案：DDP+5-Fu/亚叶酸钙（CF）、PTX/CPT-11+DDP、NDP+替加氟(FT207)/5-Fu+CF。建议化疗2周期后，进行疗效评估，对于适合手术的患者间歇2-4周，即可行手术治疗。

新辅助放化疗的人群应该选择有淋巴结转移和局部分期较晚的ⅡB和Ⅲ期患者。目前研究证实：术前放化疗可提高1年生存率，有利于降低术后局部复发率，不增加手术并发症发生率，同步放化疗优于序贯放化疗。指南推荐新辅助化放疗主要化疗药物方案：DDP+5-FU或卡培他滨(CAP)、PTX/卡铂(CBP)、奥沙利铂(OXA)/5-Fu(5-FU或CAP)；CBP/5-FU、CPT-11/DDP、TXT或PTX/5-Fu(5-FU或CAP)。3周重复1次，共2个疗程；同期进行放疗，放射剂量：临床靶区(CTV)剂量40Gy(36-46Gy)。

应该注意的是新辅助治疗有可能错过切除局部病灶的最佳时机，尤其是治疗失败后造成转移范围扩大。因此，治疗前多学科会诊，制定治疗方案；治疗中及时评估，及时采取干预措施，进行多学科会商调整治疗方案，努力使患者最大受益。

二、术后辅助治疗

食管癌手术治疗失败的主要原因有：术前已有潜在的微小转移灶；术中切除不彻底、淋巴结清扫不完全；术后患者免疫功能降低；术后可能因负反馈而大量进入增殖周期的肿瘤细胞，致复发和转移。辅助治疗的目的在于：防止肿瘤复发和远处转移；延长术后患者的OS和PFS。目前通常认为，对于存在高危因素的患者（年轻、低分化、残端阳性、淋巴结阳性等），倾向于进行术后辅助治疗。推荐术后辅助化疗的常用方案为DDP/5-FU、DDP/CF/5-FU、DDP/PTX(或TXT)，一般用4-6周期。术前曾接受化疗或化放疗者，术后需要根据癌残留程度判断术前化疗或化放疗的有效性，再决定是用原治疗方案或更换新方案进行术后辅助治疗。

目前有关食管癌术后放化疗的研究多为回顾性分析且样本量较少，尚缺乏Ⅲ期临床研究结果，现有资料不能完全肯定术后放化疗的价值和获益人群。对术中有淋巴结转移或肿瘤浸润较深者，采用术后放化疗模式可能较为合理。

三、不可切除食管癌的治疗

不可切除食管癌包括T4b、N3和Ⅳ期患者(AJCC2009)，不适合手术治疗的食管癌包括严重的心、肺、肝、肾功能不良，造血系统疾病，免疫系统疾病及恶病质不能耐受手术的患者。对于上述两类患者治疗方法包括：综合治疗、姑息治疗和支持治疗。同期放化疗对于T4b、N3患者同期放化疗能增强食管癌局部肿瘤的控制和减少远处转移，提高患者的生存率。对T4期不能切除的肿瘤而选择其他方式治疗的患者，首选治疗是给予50～50.4Gy放疗和同时5-FU+DDP的化疗。新近有研究表明，替吉奥（S-1）/DDP同步放疗治疗晚期颈段食管癌有较好的临床疗效，延长生存期，不良反应可以耐受，有可能替代传统的手术治疗。

四、局部复发的食管癌的治疗

对于局部复发的患者，若之前未应用放疗或化疗，首选放疗同步5-FU+DDP化疗及其他选择，包括内镜治疗。对于吻合口复发患者，可考虑再切除。放化疗后出现的局部复发，应该判断患者是否能够耐受手术以及复发灶是否可切除。若符合上述标准，则可行手术切除。若术后复发，则应考虑此患者接受姑息治疗。不能耐受手术或放化疗后仍不可切除的复发患者，可给予近距离放疗、激光治疗、光动力学疗法或其他支持治疗，包括食管扩张术。

五、晚期转移性食管癌的姑息治疗

对于Ⅳ期食管癌患者，只适合姑息治疗，目的是减轻症状，特别是缓解吞咽困难和提高生活质量，延长生存期。是单独给予最佳支持治疗还是加用化疗应该根据患者的PS状况。KPS评分≤60分或ECOG评分≥3分的患者给予最佳支持治疗。PS评分尚可的患者可单独给予最佳支持治疗或加用化疗。如果应用化疗来做姑息治疗，应鼓励患者参与临床试验。未参加临床试验患者选择基于5-FU、DDP或PTX的方案化疗，可序贯给予两种方案化疗。单纯放疗只用于不能接受化疗的患者或作为姑息治疗。

食管癌姑息化疗目前尚无标准方案。食管癌单药化疗的有效率低( RR 15 % ~ 30 % )，缓解期短(4 span=个月)。因此，许多研究者在尝试联合用药的研究和新药的应用。现有多数化疗方案，都是由单药如DDP、NDP、PTX、TXT、CPT-11、NVB、5-Fu、表阿霉素(EPI)、吉西他滨(GEM)等治疗食管癌有效的药物所组成。其中研究例数较多、应用较广的是5-FU和DDP为基础的方案，二者联合的有效率为25%-35% 。

在目前缺少大样本、随机研究证实何种姑息治疗方案有效的情况下，为达到减轻症状、改善生活质量、控制瘤体发展、延长带瘤生存时间的目标，根据每位患者具体状态，把整个治疗过程，周密划分为一线治疗、二线治疗和支持治疗，最大限度地发挥姑息性治疗的作用，可能会使患者获益。国内多选择的方案有：DDP +5-Fu、DDP+CF+5-Fu、NDP + 5-Fu、PTX /DOC +DDP、CPT-11+DDP等，这些方案样本较大、疗效较肯定、生存期较长、耐受性较好、用药方法较简便和对鳞癌疗效较好，或对鳞癌、腺癌都有效，因此作为主要一线治疗方案，在临床广泛应用。

晚期、转移性食管癌的一线化疗周期数，尚无一致意见。因这类患者机体状态较差，免疫功能低下，周期过多，非但不能提高疾病控制率，反可导致毒性蓄积。根据临床经验，以4个周期为妥，最多不宜超过6个周期。我们的主张是：1 )化疗2个周期后复查，病灶缩小或稳定的患者，再按原方案化疗2个周期，共4个周期，如病灶达CR或PR者，停止规范化疗，按照节拍化疗原则，进行维持治疗或改用生物治疗及中药治疗。进行随访观察，以便消除化疗毒副反应，恢复患者体质，重建免疫功能，一旦发现疾病进展，若缓解期超过6个月者，再进行一线有效方案的复治或二线治疗；若化疗4个周期后，病灶SD者，可调整改换一线方案或进行二线治疗； 2 )化疗2个周期复查，疾病进展或毒性不能耐受者，应立即改换调整一线治疗方案或开始二线治疗。

对于既往曾使用较规范的食管癌基本含铂方案化疗，化疗失败或化放疗治疗失败的难治性患者，若机体状态KPS评分大于60分，预计生存期大于3个月，且有接受二线治疗的意愿，可选择在一线治疗中曾显示出一定疗效，未被认为耐药或在一线治疗中未曾用过的药物，进行二线单药化疗。

对不能耐受放化疗和不能手术切除的患者，加强支持治疗是一个合理的选择。最佳支持治疗的目的是减轻患者的痛苦和负担，提高患者及其亲属的生活质量。不可切除和局部进展期肿瘤，姑息性干预能减轻症状并能明显改善患者的营养状况、自我感觉和总体生活质量。最佳支持治疗的组成应根据患者的症状确定。对于梗阻患者，可能需要适当地提供食管内支架置放、激光切开松解、光动力治疗（PDT）、放疗或联合应用。对于需要营养支持的患者，需尽可能保证肠外营养，可应用放疗加镇痛药控制疼痛。同样，手术、放疗和(或)内镜治疗可作为瘤体破裂出血的指征。

六、食管癌的靶向治疗

靶向药物在食管癌新辅助治疗方面的研究多是Ⅰ/Ⅱ期临床，大部分是联合放化疗，有较好的安全性和一定的客观疗效。多项研究证实表皮生长因子受体2(HER-2)、血管内皮生长因子(VEGF)等与食管癌的预后关系密切。基于ToGA试验结果，推荐曲妥珠单抗联合DDP/5-Fu方案治HER2/neu阳性的局部晚期食管胃结合部癌的新的标准方案。另外，多项Ⅱ期临床试验评价靶向治疗药物西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、贝伐单抗等在晚期食管癌的疗效和安全性，仍需要多中心的Ⅲ期临床试验进一步研究证实。

我国属于食管癌高发国家，与西方国家的食管癌相比，在病因及发病学、病理类型、手术方式等诸多方面都有很大差异，我们必须加快开展高质量的临床研究，积累自己的经验，探索出有中国特色的治疗模式，提高我国食管癌的治疗水平。

参考文献：中国抗癌协会食管癌专业委员会. 食管癌规范化诊治指南.第2版.北京：中国协和医科大学出版社,2013: 85-167.