小儿全血细胞减少相关疾病

全血细胞减少(pancytopenia，PCP) 是以外周血至少连续2次血红蛋白(Hb) 90g/ L，白细胞(WBC) 4. 0 ×109/ L，血小板(PLT) 100 ×109/ L 为特征的一组常见的临床综合表现。临床以贫血、出血和反复感染为主要症状。小儿全血细胞减少的原因很多，主要有：①骨髓生成障碍，其中主要包括骨髓增生减低/骨髓无效造血，造血原料不足、恶性细胞“占位”等；②血细胞的外周消耗过多，如脾功能亢进、自身免疫性疾病引起的全血细胞减少等。本文仅对其中主要的疾病进行简要综述，以期为儿科医师的临床工作提供帮助。

1、再生障碍性贫血及鉴别疾病 再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)由于骨髓造血功能衰所致，血液学的基本表现为外周血三系明显减少及骨髓造血细胞减少。AA分为遗传性和获得性两大类。有全血细胞减少的遗传性疾病又称为骨髓衰竭综合征，主要有先天性再生障碍性贫血(范可尼贫血，Fanconi anemia)，Schwachman-Diamond 综合征，先天性角化不良(Dyskeratosis congenita)，无巨核细胞性血小板减少性紫癜(Amegakaryocytic thrombocytopenia)等。在诊断获得性再生障碍性贫血时应先除外遗传性AA。

对获得性AA的病因以往有很多研究推断，目前有研究认为该病还应属于自身免疫性疾病，至少应是免疫机制异常所致，也发现骨髓细胞端粒缩短过快及端粒酶活性增高是造血细胞衰竭的原因之一。获得性AA临床轻重程度差别很大，但绝大多数病人的三系减少以血小板减少最突出，即巨核系最早受累，部分小儿病例中性粒细胞减少程度较轻。目前国外多将获得性AA分为3种类型，重型AA(SAA)，①中性粒细胞0.5×109/L，②血小板20×109/L，③网织红细胞绝对数60×109/L，3条中应有2条符合，骨髓表现：有核细胞25％，或有核细胞25％~50％但造血细胞30％；极重型AA(VSAA)，中性粒细胞0.2×109/L，其他条件同重型AA；非重型AA，有全血细胞减少但不符合上述重型AA条件。在治疗方面，SAA如果有配型相合的同胞供者(MRD)，首选治疗是异基因骨髓移植，国外报告的30岁的重型AA的MRD移植的治愈率为70％~90％。如果没有适合的供髓者，则应进行免疫抑制治疗，首选抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)和环胞素A(CSA)联合治疗，也可单药治疗，有效率达到60％~76％。大剂量环磷酰胺治疗获得性AA在研究中。非重型AA国外的习惯做法以对症处理为主，多不进行干预性治疗，而在国内多采用雄性激素为主的刺激造血的治疗。

诊断获得性AA应常规除外的疾病主要有急性造血功能停滞、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)中的难治性贫血(RA)等。急性造血功能停滞又称为溶血再生障碍危象(aplastic crisis)，多见于各种溶血性贫血，其发生与细小病毒B19感染有关，多呈自限性经过。虽然阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)罕见于小儿，因PNH可以有全血细胞减少，诊断AA时应常规检测CD55和CD59阳性的红细胞所占比例以除外PNH。PNH为良性克隆性疾病，红细胞膜表面的加速衰变因子(DAF，CD55) 、反应性溶血的膜抑制物(MIRL，CD59)经糖基化磷脂酰肌醇(GPI)连接在细胞膜上，PNH的GPI的缺陷引起红细胞膜上CD55和CD59缺乏。流式细胞仪检测到部分外周血或骨髓血细胞无CD55、CD59的表达，既有确诊价值，又可对这些异常细胞进行定量，是目前诊断PNH最敏感、最特异的方法。

2、骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)也属于造血功能衰竭类的疾病，也是恶性克隆性疾病。一般认为MDS的骨髓内的“无效造血”是因为造血前体细胞凋亡过度和分化停滞所致，MDS的病因并不十分明了。MDS的三系减少中以贫血最为常见，出现于绝大多数患者，一般程度较轻，只有粒细胞合并血小板减少者或一系血细胞减少者少见。骨髓检查50％为增生明显活跃，10％~20％为极度活跃，只有不到10％的为增生减低，特征的表现为骨髓细胞的病态造血，是形态学诊断的依据，一般以存在三系或两系病态造血作为诊断标准。MDS应与非重型AA(慢性AA)鉴别，二者间的鉴别有时并不容易。在已诊断的小儿MDS中可以发现部分病人符合成人MDS的诊断标准(FAB组的诊断标准)，其中以RA及转化中的难治性贫血(RAEB)两种类型为多，部分儿童诊断为幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)，此种类型不同于成人MDS的慢性粒单核细胞白血病(CMML)，虽然目前尚无统一的诊断标准，但小儿血液学家多认为应有独立的JMML的诊断标准。MDS的预后差，尚无特效的治疗方法。根据分型不同可分别采用支持对症、刺激造血、诱导分化、化疗等治疗，异基因骨髓移植是治愈此症的唯一途径。大约1/3的小儿MDS在2年内转为白血病。

3、噬血细胞综合征 噬血细胞综合征(hemophargocytic syndrome)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，为单核/巨噬细胞系统反应性疾病，表现为发热、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常、出血等，可能包含有过去称为“恶性组织细胞病”中的大部分病例。HLH分为家族性和继发性两大类，后者可以继发于感染、肿瘤、风湿免疫性疾病等。HLH的基本诊断标准必须满足5条：①持续发热(≥7天，最高体温≥38.5℃)，②脾大，③全血细胞减少，④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症，⑤骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞增多，无恶性病证据。已发现家族性HLH杀伤T细胞和NK细胞的杀伤功能低下，存在穿孔素基因缺陷，多器官功能损害与体内的高细胞因子血症有关。HLH疾病进展十分迅速，死亡率高。家族性HLH的主要根治疗方法是异基因骨髓移植，另外HLH首选治疗是化学/免疫治疗，移植前也须经此阶段治疗为移植做准备。一半左右的病人经以上治疗病情得到控制。

4、巨幼细胞性贫血 巨幼细胞性贫血是由于缺乏叶酸和/或维生素B12引起的一类贫血。儿科最常见的为营养性巨幼细胞性贫血，多由于饮食因素所致，以婴幼儿多见。血液学表现为大细胞贫血，除红细胞系统受累之外，粒系及巨核系也出现巨幼变，因而可以出现全血细胞减少，但并非所有病例均有全血减少。骨髓中出现各系细胞巨幼变及核分叶过多。临床上除有贫血的一般表现外，还有神经精神症状如表情呆滞、对外界反应迟钝、智力、运动发育落后，甚至倒退现象。营养性巨幼细胞贫血依据饮食情况、临床表现及血液学表现可初步诊断，叶酸或/和维生素B12治疗有效即确定诊断，有条件时可以测定血浆叶酸及维生素B12浓度进行诊断。另一类表现为巨幼细胞贫血的疾病为叶酸或维生素B12吸收、转运或代谢障碍所致，其中有遗传性疾病也有后天获得性疾病，在儿科较少见，除血液学表现以外还可伴有其他器官及系统的表现，如恶性贫血、甲基丙二酸尿症(The methylmalonic acidurias)、应用抗叶酸药或苯巴比妥等。

5、造血系统恶性肿瘤及其他肿瘤的骨髓浸润 小儿造血系统恶性肿瘤引起全血细胞减少的主要为急性白血病，其中70％为急性淋巴细胞白血病(ALL)，余为急性髓系白血病(AML)等。临床表现主要为贫血、出血、感染和肝脾淋巴结肿大等浸润表现。急性白血病部分病人起病时WBC可降低，同时存在Hb及PLT降低，临床表现为全血细胞减少。诊断时需注意的是外周血涂片常可发现白血病细胞，骨髓穿刺涂片可确诊。小儿急性白血病化疗效果远远好于成人，采用联合、强烈、连续的及有针对性的化疗可以治愈大多数儿童急性白血病。另一造血系统恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤(NHL)，为原发于淋巴结及其他淋巴组织的恶性肿瘤。临床主要表现是颈淋巴结无痛性、进行性、非炎症性肿大，亦可有纵隔肿块，还可出现淋巴结肿大引起的压迫症状(咳嗽、气促、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等)，以及其他淋巴组织受累的表现。NHL出现骨髓转移早，广泛转移时表现与急性白血病相同。最后确诊主要靠淋巴结活检的病理结果。治疗以化疗为主，现代化疗也可以使多数NHL患儿达到治愈。小儿恶性肿瘤中较早出现骨髓转移的肿瘤还有神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)——起源于胚胎性交感神经系统神经嵴细胞的恶性肿瘤。起病年龄多数5岁。肾上腺是最多的原发部位，表现一侧季肋部的无痛性肿块，可超越中线，不规则，质硬，颈部、纵隔、腹腔、盆腔沿交感神经轴的任何部位均可发生。75％的病例在诊断时已全身转移，以骨及骨髓转移最为常见。骨转移引起骨痛是较常见的临床症状，广泛骨髓转移时可引起全血细胞减少，骨髓可以见到大量瘤细胞，但骨髓转移的早期三系降低不明显，骨髓涂片有典型的菊花团状的瘤细胞团。NB患儿尿儿茶酚胺代谢产物VMA增高明显，确诊需依据肿瘤组织活检病理。手术、化疗及放疗综合治疗是治疗本病的主要手段，对于晚期病人，特别是有广泛转移的病人还可以在超大剂量化疗后进行自体骨髓解救(自体骨髓移植)的治疗。

6、脾功能亢进 脾功能亢进临床表现脾大及一种或多种血细胞减少，骨髓造血相应增生，全血细胞减少多见于晚期病人。小儿出现脾功能亢进的原因很多，但以下是较多见的原因：①感染最多见于病毒性肝炎、疟疾等；②充血性脾肿大由门脉高压引起，也常合并脾亢，如肝硬变、肝豆状核变性等；③慢性溶血性贫血，如遗传性球形红细胞增多症、地中海贫血等；④自身免疫病；⑤溶酶体贮积病，多属于常染色体隐性遗传。疾病的原因是溶酶体的某一种酶合成障碍，引起中间代谢产物在多种组织器官及细胞内沉积，脾脏是常见的沉积器官，最常见类型是戈谢病(Gaucher disease)和尼曼-匹克氏病(Niemann_Pick Disease，NPD)，前者是由于b—葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂不能分解，后者是由于先天性鞘磷脂酶缺乏使鞘磷脂不能正常分解，致使在单核巨噬细胞系统(肝、脾等)和神经系统中出现大量的含有脂类的泡沫细胞。早年起病者神经系统表现突出，如发育迟缓、智力低下、惊厥等。肝脾肿大，特别是脾大明显后可出贫血、出血等全血细胞减少的表现。骨髓穿刺找见泡沫细胞(如戈谢细胞、尼曼-匹克细胞等)可以确定为此类疾病，但最终属于哪种酶缺陷则应依赖酶学检查或基因诊断。目前除高雪病可进行酶替代治疗外，余仅能进行对症治疗，异基因骨髓移植是治疗的选择之一。

7、自身免疫性疾病及其他引起全血细胞减少的疾病 在全血细胞减少的诊断过程中有一类疾病常需临床排除的就是自身免疫性疾病，其中最主要的是系统性红斑狼疮(SLE)，由于为多系统侵犯的疾病，血液系统也是常受累的系统。统计发现，多数SLE患儿都有血液系统的受累，主要表现为贫血，伴有网织红细胞的增多和Coomb’s试验阳性，约50％的患儿还有白细胞减少，15％~30％出现血小板减少。有部分患儿以一系、两系、甚至全血细胞减少为首发症状。某些严重感染性疾病(败血症、粟粒性肺结核、伤寒等)、EBV、CMV、HIV等病毒感染、尿毒症以及服用某些药物等情况除有全血细胞减少的表现外， 均有本身的临床特征，不难鉴别。治疗原则以治疗原发病为主。