胃癌靶向治疗

一、 前言

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在诊断时已经处于疾病晚期。世界范围内, 每年胃癌死亡人数占肿瘤死亡人数的第2位。我国胃癌每10万人口的年死亡率为25.21%, 在各种恶性肿瘤中占首位。化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方法，但是化疗的疗效难尽如人意, 局部复发和远处转移是影响术后5年生存率的主要原因。现有化疗水平已到达一个瓶颈，最佳反应率不足50%，中位总生存期很少超过12月，如果想要有所突破，生物治疗成为必要的选择。分子靶向治疗是近年来在治疗血液和实体肿瘤中涌现出的新治疗手段。随着对存在于胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究,也逐步将这种治疗手段应用于胃癌治疗的临床实践。目前这种治疗策略主要包括EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、m-TOR抑制剂等，多种特异的分子生物靶向治疗手段在胃癌综合治疗中取得了较大进展。河南省人民医院肿瘤内科马宁

表一：常见胃癌治疗中靶向药物的类型

TKIs

Mabs

EGFR抑制剂

吉非替尼、厄罗替尼、lapatinib

西妥西单抗、帕尼单抗

HER-2抑制剂

lapatinib

曲妥珠单抗

VEGFR抑制剂

舒尼替尼、索拉非尼

贝伐单抗

m-TOR抑制剂

RAD001

二、表皮生长因子受体靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)是一种多功能糖蛋白的跨膜受体, 是酪氨酸激酶生长因子受体家族的一个成员, 与特异性配体如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节蛋白(AR)、β-细胞素(BTC)等结合, 通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用激活受体。从而激发细胞内的多条信号转导通路如MAPK、PI3K、c-Src等促进肿瘤细胞分裂、迁徙以及促进肿瘤新生血管形成。 EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的激活表达, 如胃癌、结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。因此, 选择其特定部位作为靶点, 通过干扰EGFR信号传导, 来达到抑制肿瘤的增殖、浸润和远处转移的目的, 为胃癌分子靶向治疗提供了新的思路。

1、 抗EGFR单抗

西妥昔单抗(爱必妥)是第一个获准上市的特异性针对表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆嵌合抗体, 对EGFR具有高度的亲和力和特异性, 能阻止EGFR与其天然配体结合, 打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环,从而阻断下游信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖, 诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。无论是单药治疗还是联合放、化疗,该药在EGFR 表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性,显著增强放、化疗疗效。

1、 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)

代表药物有吉非替尼(gefitinib iressa)、埃罗替尼(erlotinib, tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)等。吉非替尼是第一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 2005年在我国上市。Doi et al采用吉非替尼每天250 mg或500 mg po治疗75例进展期胃癌患者, 28 d后报告12例患者病情稳定(SD), 1例部分缓解(PR), 平均至肿瘤进展时间(mTTP)1.2月, 平均总生存时间3.5 月；另一项使用吉非替尼每天250 mg po治疗贲门癌和食管癌的Ⅱ期临床研究报告：患者中位缓解期4.6月, 临床总有效率达30%。Rojo et al进一步对胃癌病理组织动态观察研究发现, 使用吉非替尼后EGFR的磷酸化状态显著下降, 通过检测增殖性核抗原Ki-67的表达发现细胞增殖受到明显抑制。西南肿瘤组织 (SWOG) 0127 试验, 使用erlotinib,治疗胃腺癌或食管胃结合部腺癌，反应率为9%，但反应率良好的病例均为食管胃结合部腺癌类型。

2、 抗HER-2单抗

代表药物为曲妥珠单抗(trastuzumab, herceptin), 帕妥珠单抗(pertuzumab, Omnitarg)。EGFR与同属于erbB家族成员的HER-2能形成异二聚体, 被HER-2激酶激活磷酸化可启动信号转导增强细胞恶性转化和促进肿瘤进展。曲妥珠单抗是1998年美国FDA批准上市的第一种重组DNA衍生的人源化mAb, 通过与HER2受体特异性结合影响生长信号的传递, 他还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性。2002年进入我国市场, 商品名为“赫赛汀”。帕妥珠单抗为第二代重组人源化单克隆抗HER-2抗体, 与HER-2受体胞外Ⅱ结合域结合阻止与其他HER-2受体之间的二聚化。有学者运用显色原位杂交技术(CISH)检测131例胃癌组织标本和100例贲门癌组织标本, 结果16例(12.2%)胃癌标本和24例(24%)贲门癌标本HER-2/neu过度表达。曲妥珠单抗治疗可使HER-2阳性乳腺癌患者OS延长，但HER-2在乳腺癌中的表达率也仅仅为20-30%，HER-2在胃癌中的表达为6-35%，故曲妥珠单抗在胃癌中的应用成为今年ASCO年会上的大会主要报道。

FISH-/IHC3+

15

17.7

17.5

0.83(0.20-3.38)

最后对于胃癌靶向治疗，曲妥珠单抗能否成为HER-2阳性胃腺癌患者的标准靶向治疗药物？结论是曲妥珠单抗是第一个显示使胃腺癌患者治疗OS获益的生物标记物，曲妥珠单抗联合DDP+氟尿嘧啶类化疗，安全有效，应成为HER-2阳性胃腺癌患者的新型治疗标准。ToGA试验的临床意义在于，尽管生存期差异平均只有2.8月，但持续治疗对于预后很差的胃腺癌患者有很大的临床价值。

曲妥珠的应用成功，导致Lapatinib的研究应用。曲妥珠仅抑制HER-2的胞外区，是IgG单抗，葛兰素史克公司生产的Lapatinib是胞内的激酶抑制剂，是针对EGFR（HER-1）及HER-2双靶点的药物，抑制HER-2的胞内激酶区，及HER-1（EGFR）的激酶区，故疗效应优于曲妥珠单抗，在乳腺癌的治疗中已显示了很好的疗效，相信在胃癌患者的治疗中也有很好的获益。2009年正在进行的LOGIC 是一项Ⅲ期临床试验，针对HER2阳性胃癌患者使用CAPE+OXA±lapatinib，结果值得期待。

一、抗VEGFR单抗

肿瘤生长具有明确的血管依赖性, 肿瘤通过新生血管从宿主获取营养成分, 又经过血管向宿主输送肿瘤细胞, 增强肿瘤灶的远处转移能力。因此抗血管生成也是胃癌分子靶向治疗的研究热点。这类药物最大优点之一是不会产生肿瘤耐药, 在联合化疗中十分有利。目前有多种血管生成抑制剂正在临床试用。 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前所知作用最强的促血管内皮生成的细胞因子。多项研究表明VEGF在进展期胃癌组织中的表达明显增高, 与肿瘤的浸润转移及预后密切相关。